SÍNTESE DE ISOBENZOFURANONAS C-3 FUNCIONALIZADAS VIA CATÁLISE HOMOGÊNEA COM HETEROPOLIÁCIDOS

ISBN 978-85-85905-10-1

Área

Química Orgânica

Autores

Jiménez, E.S. (UNIVERSIDADE FEDERAL DE VIÇOSA) ; Teixeira, R.R. (UNIVERSIDADE FEDERAL DE VIÇOSA) ; Pereira, W.L. (UNIVERSIDADE FEDERAL DE VIÇOSA)

Resumo

Isobenzofuranonas são heterociclos que possuem variada gama de atividades biológicas. Em particular, isobenzofuranonas C-3 funcionalizadas têm-se mostrado promissoras no tratamento de diversas patologias. O presente trabalho teve como objetivo desenvolver uma metodologia de síntese de isobenzofuranonas C-3 funcionalizadas empregando-se catalisadores homogêneos. Os melhores resultados foram obtidos com o heteropoliácido de tungstênio H3PW12O40 (ácido dodecatungstofosfórico) e os compostos foram obtidos com rendimentos entre 60 e 92%. A atividade citotóxica de alguns dos compostos sintetizados foi avaliada contra a linhagem de célula tumoral melanoma (B16). Dentre os compostos avaliados, dois foram capazes de reduzir a viabilidade da linhagem celular B16, em nível moderado.

Palavras chaves

isobenzofuranonas; catálise homogênea; heteropoliácidos

Introdução

Denomina-se isobenzofuranonas a classe de compostos químicos que possuem como característica estrutural a presença de um anel benzênico fundido a um anel γ- lactônico (Figura 1). O particular interesse nessa classe de heterociclo se deve ao seu variado espectro de atividade biológica, tais como, anticonvulsivante, antiplaquetária, relaxante muscular (LIN et al., 2005), fitotóxica (ARNONE et al., 2012), antioxidante (HUANG et al., 2012) e antiproliferativa (LOGRADO et al., 2010). Além de apresentarem diversas atividades biológicas, as isobenzofuranonas também desempenham importante papel como intermediários em processos de síntese (MAL e PAHARI, 2007). À medida que o interesse dos pesquisadores nesta classe de substâncias foi aumentando, diferentes metodologias para realizar a síntese de isobenzofuranonas foram desenvolvidas. Entretanto, não há descrito na literatura a utilização de heteropoliácidos (HPAs) para a preparação de isobenzofuranonas C-3 funcionalizadas via catálise homogênea. HPAs são catalisadores ácidos, próximos a região superácida (KOZHEVNIKOV,1987), de baixo custo, ambientalmente benignos, apresentam alta solubilidade em solventes polares e também grande estabilidade térmica. Estas características tornam os HPAs potenciais catalisadores ácidos tanto em sistemas homogêneos como em heterogêneos. Dentro desse contexto, descrevem-se nesse trabalho os resultados referentes à investigação conduzida para utilização dos heteropoliácidos H3PW12O40 e H3PMo12O40 como catalisadores homogêneos para síntese de isobenzofuran-1(3H)-onas funcionalizadas no átomo de carbono-3 do núcleo isobenzofuranona.

Material e métodos

O desenvolvimento do projeto de pesquisa vinculado a este trabalho teve início com a otimização das condições de reação para obtenção de isobenzofuran-1(3H)- onas, funcionalizadas na posição C-3, via reações de condensação catalisadas por heteropoliácidos (HPAs), entre o ácido 2-formil benzoico e diferentes compostos carbonilados. Para o processo de otimização, escolheu-se investigar a reação de formação da 3-(2-hidroxi-4,4-dimetil-6-oxocicloex-1-enil)isobenzofuran-1(3H)ona (1) a partir do ácido 2-formil benzoico e a 5,5-dimetilcicloexano-1,3-diona (dimedona), Esquema 1. Buscou-se avaliar como os seguintes parâmetros influenciavam no tempo e na velocidade da reação: i) a natureza do catalisador heteropoliácido ii) a quantidade de catalisador empregada; iii) a temperatura. Utilizando as condições otimizadas, isobenzofuran-1(3H)-onas contendo grupos alifáticos, aromáticos, e grupos alicíclicos ligados na posição C-3 do núcleo isobenzofuranona (Esquema 2) foram sintetizadas e caracterizadas por infravermelho (IV) e ressonância magnética nuclear (RMN 1H e 13C). Os compostos 6, 7, 9 e 10 tiveram a sua atividade citotóxica avaliada contra a linhagem celular do melanoma (B16).

Resultado e discussão

Como pode ser visto na Tabela 1 (entradas 1-7), as reações realizadas na presença do heteropoliácido de tungstênio (H3PW12O40) apresentaram rendimentos superiores em relação às reações com o heteropoliácido de molibdênio (H3PMo12O40). Esta observação pode ser atribuída à maior ácido de Bronsted de H3PW12O40 comparativamente ao heteropoliácido H3PMo12O40 (CARDOSO et al., 2008). Considerando os resultados apresentados na Tabela 1, as condições otimizada da reação foram as seguintes: ácido 2-formil benzoico (1,35 mmol), dimedona (1,33 mmol), H3PW12O40 (10 mol%), acetonitrila, 80 oC. Mediante utilização das condições otimizadas, isobenzofuran-1(3H)-onas contendo grupos alifáticos, aromáticos, e grupos alicíclicos ligados na posição C-3 do núcleo isobenzofuranona (Esquema 2) foram preparadas em rendimentos sinteticamente úteis (60-85%) dentro 4 a 10 h de reação (Tabela 2). As identidades dos compostos foram confirmadas mediante análises de IV e RMN (1H e 13C). Em acetonitrila, o heteropoliácido H3PW12O40 está completamente ionizado. Assim, a protonação do aldeído do ácido 2-formil benzoico ativa este grupo para ataque nucleofílico. Em seguida, a forma enólica do dimedona ataca o grupo aldeído. Na sequência, o ataque nucleófilo do grupo carboxilo, seguido por eliminação de água resulta no composto 1. Os compostos 6, 7, 9 e 10 foram avaliados contra células de melanoma (B16). Após 48 horas de tratamento, os compostos 7 e 9 se mostraram os mais eficazes na redução da viabilidade da linhagem celular testada (IC50 61,51 e 52,73 μmol.L-1 respectivamente).

Estrutura base de uma isobenzofuranona e estrutura dos compostos sintetizados nesse trabalho


Otimização e rendimento das reações

Conclusões

Demonstrou-se que várias isobenzofurano-1(3H)-onas que possuem funcionalização na posição C-3 podem ser sintetizadas com bons rendimentos por meio de reações com catálise homogênea utilizando o heteropoliácido H3PW12O40. Alguns dos compostos sintetizados tiveram a sua citotoxicidade avaliada. Duas substâncias foram capazes de inibir a proliferação da linhagem celular humana de melanoma (B16) em nível moderado.

Agradecimentos

Os autores agradecem às agências brasileiras: CNPq, CAPES e FAPEMIG pelo apoio financeiro para a execução do presente trabalho.

Referências

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