ISBN 978-85-85905-10-1
Área
Química Orgânica
Autores
Castro, M.V.S. (UFPE) ; de Queiroz, D.M.A. (UFPE) ; Moreira, D.R.M. (FIOCRUZ-BA) ; Soares, M.B.P. (FIOCRUZ-BA) ; dos Santos Filho, J.M. (UFPE)
Resumo
O planejamento, a síntese e a avaliação das propriedades antiparasitárias de séries 1,2,4-oxadiazol-N-acil-hidrazona têm sido o foco principal de pesquisa desenvolvida em nosso grupo. Como resultado, novos compostos com atividade tripanocida foram identificados, suscitando estudos para sua otimização estrutural e a compreensão de seu mecanismo de ação. Explorando a associação entre o heterociclo 1,2,4-oxadiazol e o grupo N-acil-hidrazona, uma série ampla de compostos contendo substituintes na posição orto, meta ou para no anel fenílico, assim como compostos contendo diferentes anéis aromáticos foram preparados. Os derivados 3-(4-fluorofenil)-1,2,4-oxadiazol-5-il-N-acilaril-hidrazona exibiram os melhores resultados na inibição do parasita.
Palavras chaves
1,2,4-oxadiazóis; N-acil-hidrazonas; Otimização estrutural
Introdução
N-acil-hidrazonas (NAH) constituem uma classe de compostos intensamente estudada, sobretudo em Química Medicial, uma vez que o esqueleto NAH é reconhecido como uma estrutura privilegiada, associada à resposta biológica dos compostos que o incorporam [1]. Um dos resultados mais expressivos foi obtido em nosso grupo, ao se identificarem derivados 1,2,4-oxadiazol-N-acil-hidrazônicos com excelente atividade tripanocida em concentrações não-citotóxicas [2]. Com base nesses estudos, compostos análogos foram sintetizados e testados como potenciais agentes anti-T. cruzi, levando à otimização de uma nova série ativa in vivo nos estágios avançados do ciclo de vida do parasita [3]. Constatou-se que derivados 3-(4-fluorofenil)-1,2,4-oxadiazol-5-il-N-acilaril-hidrazona apresentam os melhores resultados anti-T. cruzi, colocando o padrão estrutural dessas moléculas em evidência. A fim de avaliar a relação estrutura-atividade (SAR) de compostos análogos frente à atividade antiparasitária, modificações moleculares na porção N-aciaril-hidrazonas foram propostas, a fim de se introduzir novos parâmetros de avaliação. Neste trabalho, os resultados obtidos na síntese de uma nova série de compostos contendo o anel 1,2,4-oxadiazol e a porção N-acil-hidrazona são descritos, enfatizando a variedade de modificações estruturais realizadas, possibilitando avaliar o papel de grupos aril substituídos em diferentes posições, grupos heterocíclicos e grupos não- aromáticos.
Material e métodos
Todos os produtos foram caracterizados por infravermelho (IV) em aparelho Bruker Tensor27. Análises de ressonância magnética de próton (1H-RMN) foram realizadas a 300 e 400 MHz. Os espectrogramas de massa (MS) foram obtidos em equipamento acoplado a espectrógrafo a gás (GC) da Shimadzu. Análises de LCMS (cromatografia líquida acoplada a espectrometria de massas) foram feitas em LCMS-IP-TOF da Shimadzu. Os pontos de fusão foram determinados em fusiômetro digital, sendo a faixa de variação de ±2 °C. A 3-(4-fluorofenil)-1,2,4-oxadiazol-5-il-hidrazida 1, intermediário-chave na síntese dos compostos planejados, foi obtida em 4 etapas de síntese, de acordo com a metodologia previamente descrita [1]. O substrato de partida é a 4- fluorobenzonitrila, convertida à arilamidoxima correspondente por reação com cloridrato de hidroxilamina sob refluxo. A 4-fluorobenzamidoximas sofre reação de heterocicloadição ao ser refluxada com cloreto de metiloxalila em THF seco, dando éster metílico 1,2,4-oxadiazólico. Esse produto é facilmente isolado por recristalização. Em seguida, o éster é convertido a 3-(4-fluorofenil)-1,2,4- oxadiazol-5-il-hidrazida 1 por reação com hidrato de hidrazina em etanol a 0 °C. A reação de 1 com os aldeídos adequados em presença de um catalalisador especialmente desenvolvido em nosso grupo de pesquisa [4] leva aos produtos planejados em condições brandas, exclusivamente na configuração E, com rendimentos de 90 a 98% após isolamento. Essa seletividade é importante, pois evita misturas de isômeros, facilitando a purificação e a interpretação dos resultados biológicos. Todos os compostos foram caracterizados por técnicas espectroscópicas e pela determinação de suas propriedades físicas.
Resultado e discussão
Os derivados 3-(4-fluorofenil)-1,2,4-oxadiazol-5-il-N-acil-hidrazona 2 foram
obtidos conforme a Equação 1.
Tentativas preliminares para obtenção dos derivados 3-(4-fluorofenil)-1,2,4-
oxadiazol-5-il-N-acil-hidrazona 2a-l foram conduzidas sob catálise promovida por
ácido sulfúrico concentrado a temperatura ambiente, conforme descrito
previamente [1]. Contudo, em todos os casos, traços do isômero Z puderam ser
identificados por análise 1H RMN. Aplicando-se cloreto de cério hepta-hidratado
como catalisador, uma metodologia recentemente desenvolvida em nosso grupo
[4a,b], os produtos foram obtidos exclusivamente como isômeros E, garantindo a
pureza necessária para submissão aos testes biológicos.
Os derivados 2a-l foram obtidos por conversão total dos substratos em condições
extremamente brandas, com rendimentos de 90-95% e alto grau de pureza comprovada
por técnicas espectroscópicas. A série 2a-l encontra-se sob estudos de atividade
antiparasitária, incluindo antimalárica e tripanocida.
Equação 1. Síntese dos derivados 2a-l.
Conclusões
A síntese estereosseletiva de 3-(4-fluorofenil)-1,2,4-oxadiazol-5-il-N-acil- hidrazona 2a-l comprovou o valor sintético da catálise promovida por CeCl3 e seu papel decisivo no desenvolvimento de novas N-acil-hidrazonas. Os produtos foram isolados em excelentes rendimentos e submetidos a estudos de suas propriedades antiparasitárias. Os resultados advindos dessa investigação devem definir as próximas etapas no planejamento de novas N-acil-hidrazonas bioativas.
Agradecimentos
Os autores são gratos à equipe da Central Analítica do Departamento de Química Fundamental da UFPE pelas análises espectroscópicas.
Referências
[1] Duarte et al., Mini-Rev. Med. Chem., 2007; 7, 1108-1119.
[2] dos Santos Filho et al. Bioorg. Med. Chem., 2009, 17, 6682-6691.
[3] dos Santos Filho et al., Bioorg. Med. Chem. 2012, 20, 6423-6433.
[4] a) dos Santos Filho, J. M. e Pinheiro, S. M., 15th Tetrahedron Symposium, London, June 24-27, 2014; b) dos Santos Filho, J. M., Eur. J. Org. Chem. , artigo aceito em 15.07.2014.
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