ISBN 978-85-85905-10-1
Área
Química Inorgânica
Autores
dos Santos Moraes Francisco, R. (IFRJ) ; Adrián Rey, N. (PONTIFÍCIA UNIVERSIDADE CATÓLICA DO RIO DE JANEIRO)
Resumo
O estudo e a comprovação da capacidade de compostos binucleares de zinco em atuarem como modelos de fosfoesterases despertou o interesse em desenvolver complexos inéditos capazes de mimetizar as propriedades funcionais das nucleases. Este trabalho apresenta a síntese, caracterização e uma investigação estrutural /DFT espectroscópica de um novo complexo zinco (II) de um ligante binucleante derivado da isoniazida. O ligante foi sintetizado de acordo com a metodologia anteriormente descrita (JING-TANG et al, p.1701, 1994). A uma solução metanólica do ligante adicionou-se acetato de zinco(II) diidratado para dar um sólido amarelo com a seguinte fórmula proposta a partir dos resultados:[Zn2(μ-CH3COO)(H2O) (C21H15O3N6)]•1¾ H2O .
Palavras chaves
Nuclease; Zinco; isoniazida
Introdução
Após as propriedades medicinais dos compostos de platina terem sido descobertas, outros compostos inorgânicos começaram a aparecer como potenciais fármacos no tratamento de várias doenças. Sabendo-se que o cisplatina inibe o crescimento de células cancerígenas ao atuar sobre o DNA, novas frentes de pesquisa empenharam- se em sintetizar fármacos baseados em metais de transição com a expectativa de apresentarem maior eficiência quanto as propriedades farmacológicas dos complexos de platina(II), maior viabilidade na administração ao paciente, baixo custo clínico, menos efeitos colaterais e que interajam com o DNA de forma distinta, superando a resistência inerente ou adquirida ao Cisplatina (PEREZ, p.1535, 1998). Assim, muitos esforços têm sido feito com a finalidade de desenvolver compostos de coordenação mono-, di- e multi-nucleares capazes de promover a clivagem do DNA por um mecanismo hidrolítico e em condições fisiológicas, ou seja, compostos que mimetizem as propriedades funcionais das nucleases( LIU et al, p.147, 2004). Nesse sentido, o estudo e a comprovação da capacidade de compostos binucleares de zinco em atuarem como modelos de fosfoesterases despertou o interesse em desenvolver complexos inéditos capazes de mimetizar as propriedades funcionais das nucleases, além de contribuir para uma maior compreensão da função mecanística desempenhada pelos íons metálicos presentes no sítio ativo das mesmas, bem como a preparação de hidrolases/nucleases sintéticas com aplicações biotecnológicas e/ou farmacológicas(PENKOVA, p.6960, 2009).
Material e métodos
No processo de obtenção do ligante binucleante pentadentado, foi utilizado o centro precursor contendo a função aldeído: o composto 2-hidroxi-5- metilisoftaldeído (Hdfmp), que foi obtido a partir do para-cresol e usado na síntese do ligante simétrico H3L1. Este ligante binucleante simétrico pentadentado foi preparado a partir do precursor 2-hidroxi-5-metilisoftaldeído. Uma solução etanólica (10 mL) de INH (0,55 g; 4 mmol) foi gotejada, sob agitação constante, numa outra solução de Hdfmp (0,33 g; 2 mmol) em 20 mL de etanol, previamente preparada num balão de reação de 50 mL. A mistura foi refluxada por 1 hora. Nesse período, a solução foi adquirindo progressivamente uma coloração amarelada devido à formação da hidrazona. A mistura inicial estava límpida e, ao término do refluxo, houve a formação de precipitado. Obtiveram-se então 0,70 g (~1,6 mmol; 429,48 g mol-1; rendimento de 80%) na forma de um sólido de coloração amarela, o qual foi filtrado em funil de Büchner, lavado com etanol gelado e guardado sob vácuo em dessecador contendo sílica. Análise elementar - Porcentagens encontradas: C 58,0; H 4,8; N 19,2. Calculadas com base na formula (C21H18O3N6)∙1½ H2O: C 58,7; H 4,9; N 19,6. O complexo foi sintetizado de acordo como procedimento a seguir: Num balão de reação de 50 mL, foram dissolvidos 0,129 g (0,3 mmol) do ligante em aproximados 20 mL de MeOH. A essa solução, adicionou-se, gota a gota e sob agitação constante, outra solução aquosa (10 mL) contendo 0,131 g (0,6 mmol) de acetato de zinco(II) diidratado. Após o tempo reacional houve a formação de precipitado amarelo, com rendimento de 96% do produto. Os compostos foram cacterizados pelas seguintes tácnicas: Análise elementar, termogravimétrica , IV, Raman, TGA, RMN e Cálculos teóricos.
Resultado e discussão
O ligante simétrico (H3L1) foi caracterizado por análise
elementar,termogravimétrica, IV e Raman,e ressonância magnética nuclear de 1H e
13C. Cálculos computacionais foram utilizados para auxiliar na determinação
estrutural do ligante.
As freqüências associadas às vibrações de estiramento O–H (fenol) e N–H (amida)
aparecem em 3415 e 3180 cm-1, respectivamente. Na faixa entre 2999 e 2900 cm-1,
há ombros característicos dos estiramentos assimétrico e simétrico do grupamento
metila presente no anel central. O espectro do ligante mostra ainda a presença
de três fortes bandas relacionadas à amida, 1676 cm-1 (amida I), 1553 cm-1
(amida II) e 1301 cm-1 (amida III).A absorção observada em 1618 cm-1 encontra-se
associada à vibração de estiramento C=N da imina. Esta banda, ausente nos
espectros dos precursores, é um forte indicativo da formação do ligante. As
bandas resultantes da interação entre a deformação angular de C–O–H e o
estiramento C–O do fenol são observadas normalmente entre 1390-1330 cm-1 e entre
1260-1180 cm-1. Esses modos vibracionais foram atribuídos em 1368 e em 1277 cm-1
no espectro de H3L1(NAKAMOTO,4ed,1986). A análise termogravimétrica permitiu
confirmar a presença de moléculas de água de hidratação no composto, sugeridas
pelo C,H,N. Os espectros de RMN de 1H e 13C do ligante H3L1 confirmam a
estrutura sugerida através dos espectros de absorção na região do infravermelho,
TG e análise elementar.Com o objetivo de confirmar a nossa proposta, em relação
à estrutura do ligante, foram realizados cálculos de otimização em fase gasosa,
para a obtenção de parâmetros estruturais a partir da conformação mais estável.
O complexo [Zn2(μ-CH3COO)(H2O)2(L1)]•¾ H2O foi caracterizado por análise
elementar, vibracional, termogravimetrica e cálculo teórico.
Conclusões
Consideramos que a síntese do composto binuclear de zinco(II) contendo ponte do tipo acetato é uma abordagem interessante na procura por novos agentes antineoplásicos. Acredita-se que, uma vez dentro da célula tumoral, complexos deste tipo sejam capazes de ativar os grupos fosfato do DNA via coordenação e, então, clivar este biopolímero. Esperamos, com a realização deste trabalho, ter contribuído para uma melhor compreensão da química dos ligantes binucleantes derivados do isoniazida e seus complexos metálicos, abrindo assim novas perspectivas para o desenvolvimento de fármacos antitumorais.
Agradecimentos
PUC-rio IFRJ Capes
Referências
JING-TANG, C.; DAI-ZHENG, L.; RUO-HUA, Z.; ZHEN-LIN, X.; GUANG-MING, Y.; Polyhedron, 13,p.1701, 1994.
LIU, C.; WANG, M.; ZHANG, T.; SUN, H.; DNA hydrolysis promoted by di- and multi-nuclear metal complexes, Coord. Chem. Rev, 248, p.147–168, 2004.
NAKAMOTO, Kazuo. Infrared and Raman Spectra of Inorganic and Coordination Compounds. John Wiley & Sons, 4ª. Edição, 1986
PENKOVA, L.V.; et al.; Efficient Catalytic Phosphate Ester Cleavage by Binuclear Zinc(II) Pyrazolate Complexes as Functional Models of Metallophosphatases, Inorg. Chem., 48, 6960–6971, 2009
PEREZ,R.S. Cellular and molecular determinants of cisplatin resistance. Eur. J. Cancer, v.34, p.1535-1542, 1998.
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