SÍNTESE, ESTUDOS DOS ASPECTOS QUÍMICO E BIOLÓGICO DO NOVO DERIVADO TIAZOLIDÍNICO (Ju-633)

ISBN 978-85-85905-15-6

Área

Química Orgânica

Autores

Prazeres, J.A. (UFPE) ; Araujo, R.O. (UFPE) ; Sena, K.X.F.R. (UFPE) ; Albuquerque, J.F.C. (UFPE)

Resumo

Atualmente, com o desenvolvimento da síntese e o planejamento de estruturas químicas, para o descobrimento de novos fármacos, muitos pesquisadores tornaram-se mais estimulado no estudo de novas drogas sintéticas. Núcleos do tipo tiazolidínico favoreceu à descoberta de novos compostos derivados com atividades biológicas eficientes. Neste sentido, foi realizada a síntese e a avaliação antimicrobiana do composto 5-(3,4,5-trimetoxibenzilideno)- tiazolidina-2,4-diona (Ju-633). O composto foi sintetizado partindo da tiazolidina-2,4-diona (Ju-32) e do benzaldeído aromático, que submetido ao teste de atividade antimicrobiana in vitro apresentou bons resultados para alguns micro-organismos como levedura, bacilo álcool ácido resistente e bactérias da classe Gram-positiva.

Palavras chaves

Tiazolidinona; Tiazolidina-2,4-diona; atividade antimicrobiana

Introdução

Em virtude da necessidade de novos fármacos muitos pesquisadores buscam alternativas em compostos heterocíclicos que sejam, molecularmente, facilmente modelados. O planejamento e a síntese de novos fármacos têm ajudado bastante no descobrimento de novas substâncias com atividades biológicas contra diversas manifestações patogênicas. Derivados da tiazolidina têm contribuído na obtenção de novos produtos farmacêuticos, uma vez que seus núcleos aparecerem nas estruturas químicas de vários medicamentos. Dentre os grupos importantes das tiazolidinas estão as tiazolidinonas e, oriundo a este, especificamente, encontra-se as tiazolidina-2,4-dionas. Estes apresentam ações farmacológicas antimicrobiana, fungicida, pesticida, anticonvulsivante, anti-inflamatório, entre outros (LIMA, 1998; GOUVEIA et al., 2009). O composto etozoline é considerado um dos maiores anti-hipertensivo dos últimos anos e a rolitolina um potente anticonvulsivante que tem sido introduzido no comércio, incluindo a pioglitazona, um agente hipoglicemiante com bastante uso no mundo (MILLER et al., 2006; JAIN et al., 2012). A eficácia dos fármacos está relacionada com o aperfeiçoamento da metodologia sintética. Sendo assim, vários métodos têm sido usados nos últimos anos como meio de obtenção, inclusive irradiação por micro-ondas (FAZYLOV et al., 2013). Estudos realizados com as tiazolidina-2,4-dionas ganharam espaço nas últimas décadas devido à reatividade de seu anel e por apresentar atividade antimicrobiana. Por causa do seu potencial terapêutico, este trabalho teve como objetivo sintetizar – seguindo a metodologia das literaturas – e avaliar as caraterísticas físico-químicas e biológicas do novo derivado da tiazolidina- 2,4-diona, o 5-(3,4,5-trimetoxibenzilideno)-tiazolidina-2,4-diona (Ju-633).

Material e métodos

Em um balão de fundo redondo foram, cuidadosamente, colocados 0,100 g (8,547x10-4 mol) do composto inicial tiazolidina-2,4-diona juntamente com 3,0 mL do solvente ácido acético e 3 gotas da base piperidina sob agitação magnética durante 15 minutos (tempo estimado para a formação do ânion). Em seguida, foi adicionado 0,167 g (5,661x10-4 mol) do reagente 3,4,5- trimetoxibezaldeído e aguardado por mais 15 minutos. O balão, contendo os reagentes, foi conduzido ao banho de óleo sob agitação magnética e refluxo até formar o composto 5-(3,4,5-trimetoxibenzilideno)-tiazolidina-2,4-diona (Ju-633). A reação foi acompanhada por cromatografia de camada delgada com sistema apropriado até seu término, que perdurou 2:50 horas. A atividade antimicrobiana do composto obtido foi efetuada pelo método qualitativo de difusão em discos de papel (6 mm), onde nove micro-organismos foram testados, dentre estes: as bactérias Gram-positivas (Staphylococcus aureus, Micrococcus luteus, Bacillus subtilis e Enterococcus faecalis), Gram- negativas (Pseudomonas aeruginosa, Escherichia coli, e Serratia marcescens), álcool ácido resistente (Mycobacterium smegmatis) e a levedura (Candida albicans). Estes micro-organismos foram suspensos em soro fisiológico até turbidez de 0,5 da escala McFarland. Os discos foram impregnados com 10 µL/mL de solução à concentração de 300 µg/mL e colocados em placas de Petri, postos na superfície do meio Müeller-Hinton, no qual a acetona foi usada como controle, e a ciprofloxacina e o cetoconazol empregados como as drogas padrões. As placas foram incubadas a 37 °C durante 24-48 horas. Os testes foram realizados em triplicatas e os resultados expressos em milímetros (BAUER et al., 1966).

Resultado e discussão

Após a cristalização, purificação e secagem em 37 °C, o composto sintetizado, 5-(3,4,5-trimetoxibenzilideno)-tiazolidina-2,4-diona (Ju-633) – Esquema 1 –, apresentou rendimento de 38%, R.f. 0,74 (acetato de etila/hexano; 0,5:0,5), P.F. 180,4 ºC e coloração amarela. O rendimento baixo se justifica pelo fato de o método ainda está sendo ajustado e, possivelmente, será necessário alterar as constantes físicas (temperatura) e/ou o solvente para se conseguir resultados favoráveis. O composto foi solúvel a frio em CCl4, THF, acetato de etila, clorofórmio, dioxano, etanol, acetona, ácido acético e DMSO. Após determinar os dados do composto em questão, este foi submetido à avaliação da atividade microbiológica. Cerca de 8 mg do produto sintetizado foi solubilizado em acetona (0,27 mL) e os discos umedecidos com esta mesma solução. A acetona foi tomada como controle. A leitura contou com intervalos de tempos diferentes para as bactérias e a levedura. Neste estudo só foram considerados halos satisfatórios aqueles que inibiram o micro-organismo acima de 10 mm de diâmetro. O produto (Ju-633) apresentou atividade para a levedura da espécie Candida albicans (10 mm), bacilo álcool ácido resistente (BAAR), Mycobacterium smegmatis (20 mm), bactérias Gram-positivas, Staphylococcus aureus (17 mm), Micrococcus luteus (26 mm), Enterococcus faecalis (11 mm) e Bacillus subtilis (8 mm). Os resultados para estes micro-organismos foram considerados bons, com exceção do B. subtilis. Quanto à classe Gram-negativa foram testadas as espécies Pseudomonas aeruginosa, Escherichia coli e Serratia marcescens, porém o composto não apresentou atividade.

Síntese do 5-(3,4,5-trimetoxibenzilideno)-tiazolidina-2,4-diona (Ju-633).

Conclusões

O composto sintetizado, 5-(3,4,5-trimetoxibenzilideno)-tiazolidina-2,4-diona (Ju-633), foi obtido por condensação de Knoevenagel obedecendo o padrão da literatura. Os dados como rendimento, PF, Rf e solubilidade foram definidos. Porém, em decorrência do método ainda está sendo ajustado, como consequência, obteve-se baixo rendimento. No teste microbiológico o composto apresentou bons resultados de inibição para a levedura, bacilo álcool ácido resistente e para as bactérias Gram-positivas, com exceção da espécie B. subtilis, que inibiu apenas 8 mm, e da classe Gram-negativa que não inibiu nada.

Agradecimentos

Ao Conselho Nacional de Pesquisas (CNPq)/PROAES, pela aprovação da bolsa de IC concedida e também pelo financiamento do projeto de pesquisa aprovado.

Referências

BAUER, A. W.; KIRBY, W. M. M.; SHERRIS, J. C.; TURCK, M. Antibiotic susceptibility testing by a standardized single disk method. Am. J. Clin. Pathol. 1966, 45, 493-494.
FAZYLOV, S. D.; NURKENOV, O. A.; AMERKHANOVA, SH. K. AND TOLEPBEK, I. S. The Interaction of Thiazolidine-2,4-dione with an Aromatic Aldehyde Under Microwave Irradiation. Russian Journal of General Chemistry, 2013, 83, N. 9, 1792-1793.
GOUVEIA, F. L.; OLIVEIRA, R. M. B.; OLIVEIRA, T. B.; SILVA, I. M.; NASCIMENTO, S. C.; SENA, K. X. F. R.; ALBUQUERQUE, J. F. C. Synthesis, antimicrobial and cytotoxic activities of some 5-arylidene-4-thioxo-thiazolidine-2-ones, Eur J Med Chem. 2009, 44, 2038-2043.
JAIN, Abhishek Kumar; VAIDYA, Ankur; RAVICHANDRAN, Veerasamy; KASHAW, Sushil Kumar; AGRAWAl, Ram Kishore. Recent developments and biological activities of thiazolidinone derivatives: A review Bioorganic & Medicinal Chemistry, Volume 20, Issue 11, 1 June 2012, Pages 3378–3395.
LIMA, J.G. 1998, Alguns aspectos químicos do anel Tiazolidina-2,4-diona. Rev. Uni. Rural, Sér. Ciênc. Exatas da Terra, 18/20(1/2): 1-8.
MILLER, D. R.; FINCKE, B. G.; DAVIDSON, J. E.; WEIL, J. G.. P1-180: Thiazolidinedione use may forestall progression of Alzheimer’s disease in diabetes patients. Alzheimer's and Dementia. v. 2, n.1, p. S148, 2006.