ISBN 978-85-85905-15-6
Área
Físico-Química
Autores
Gil, F.S. (UFPA) ; Ferreira, R.D. (UFPA) ; Bogea Lobato, J.R. (UFPA) ; Pinheiro, J.C. (UFPA) ; Santos, M.A.B. (CAMPUS-IX)
Resumo
A tuberculose é uma doença infecto-contagiosa antiga e de caráter crônico. É causada por bacilos Micobacterium tuberculosis. A quimioterapia é a única arma eficaz no tratamento da doença ativa. Por apresentar rápida resistência aos fármacos estes são usados em combinação, segundo esquemas preconizados. Estima-se que os fármacos antituberculosos poderão tornar-se inúteis em pouco tempo. Com vista nisso intensifica-se a busca e os estudos de novos fármacos. Neste trabalho a 1,4-di-n-oxido-3-fenilquinoxalina e seus derivados 22 derivados com atividade tuberculostática foram estudados através da química quântica e da análise multivariada. A otimização das geometrias foi realizada com o método Hartree-Fock (HF), implementando com conjunto de base 6-31G**.
Palavras chaves
Quinoxalina,; QSAR; antituberculose
Introdução
Doenças infecciosas são causadas por micro-organismos patogênicos (por exemplo, bactérias, vírus, fungos e parasitas) que invadem as células do hospedeiro para a sua reprodução. Essas doenças representam graves problemas de saúde pública que afetam uma fração significativa da população mundial e, em razão de seu aspecto socioeconômico, representam um dos principais desafios para o século XXI, especialmente nas regiões mais pobres e vulneráveis do planeta. De acordo com a Organização Mundial de Saúde (OMS), as doenças infecciosas são responsáveis por aproximadamente um terço das causas de mortalidade no mundo. A relação entre essas enfermidades e a baixa renda das populações mais carentes fica evidente ao se constatar que as doenças infecciosas ocupam a primeira posição entre as principais causas de morte e incapacidade permanente nos países em desenvolvimento (WHO, 2008).A tuberculose (TB), causada pela micobactéria aeróbica (dependente de oxigênio) Mycobacterium tuberculosis (MT), é a principal doença infecciosa de origem bacteriana no mundo. (WHO, 2011). Esta bactéria tem formato de bacilo podendo ser disseminada através da exteriorização de material biológico contaminado, em especial aqueles de origem pulmonar, por meio aerossóis provenientes de espirros ou tosses. (WHO, 2011). Isso se deve ao fato do tecido pulmonar, por ser rico em oxigênio, ser bastante propício para o desenvolvimento deste micro-organismo. No entanto o MT é capaz de se manter em estado de baixo metabolismo (latência) mesmo em tecidos com baixa concentração de oxigênio, não respondendo adequadamente ao tratamento anti-TB e propiciando recidiva da doença (GOMEZ ; MCKINNEY ,2004).
Material e métodos
Os processos de mecânica quântica permitem a obtenção segura de elementos tais como a geometria e energia dos sistemas, podendo-se quantificar as especialidades relacionadas com estes (dados espectroscópicos, densidade de carga dipolar dentre outros). A mecânica quântica postula a existência de uma função de onda ψ, que contém toda a informação possível a respeito do sistema. Para obtermos essa função de onda é indispensável a resolução da equação de Schrodinger: Hψ = Eψ onnde H é o operador Hamiltoniano que abrange as energias cinéticas e potencial dos núcleos e elétrons, e E a energia do sistema. Apesar de sua simplicidade aparente, a resolução analítica desta equação é restrita apenas para sistemas hidrogenóides; quando se tenta a sua aplicação em sistemas mais complexos, torna-se necessário utiliza-se de simplificações, tais como a aproximação de Born-Oppenheimer que considera o movimento dos núcleos de forma muito mais lenta em comparação com a movimentação dos elétrons. Outras simplificações introduzidas residem na simplificação da função de onda em termos de orbitais moleculares, e a expressão destes orbitais como a combinação linear de orbitais atômicos. Os métodos mais empregados para cálculos de obtenção da função de onda são os métodos ab inítio e os métodos semiempíricos. Neste trabalho os cálculos químicos quânticos foram realizados utilizando o método ab inítio, Hartree-Fock com a base 6-31G**. O mapa de Potencial Eletrostático Molecular (MEP) apresenta a distribuição de carga no espaço em torno da molécula e é muito útil na compreensão das regiões de ataque nucleofílico e eletrofílico para o estudo da reação no processo de reconhecimento biológico e interações de ligação de hidrogênio (OKULIK; JUBERT, 2005).
Resultado e discussão
Neste trabalho a 1,4-di-n-oxido-3-fenilquinoxalina e seus derivados 22 derivados com atividade tuberculostática foram estudados através da
química quântica e da análise multivariada. A otimização das geometrias foi realizada com o método Hartree-Fock (HF), implementando com conjunto de base 6-31G**. A seleção dos descritores ocorreu utilizando os métodos quimiométricos da análise de componentes principais (PCA) e análise hierárquica de agrupamentos (HCA) serviram para a escolha dos descritores que melhor estão relacionados com a atividade biológica investigada e mapas de potenciais eletrostáticos moleculares (MEP) que auxiliariam na identificação de
característica de atividades biológicas destes compostos. O modelo SAR (PCA) construído com três componentes principais (3PCs) explicou aproximadamente 100 % da variância total sendo possível a separação dos compostos estudados em duas classes: mais e menos ativos. Um modelo estátistico foi criado para efetuar previsões através do método dos mínimos quadrados parciais (PLS). O modelo QSAR construídos com (3PCS) deteve aproximadamente 100% da informação total. O conjunto treinamento possui 22 moléculas ,19 moléculas foram usadas para construir o modelo e as outras 3 serviram como conjunto devalidação externa do modelo. Os parâmetros de validação foram Q 2 = 0,87 e R 2 = 0,90. O modelo incluiu como descritores moleculares a energia do LUMO (E LUMO) , momento de dipolo(DIPOLO) , carga no Oxigênio2 (QO2). O composto 13 foi que revelou ter maioratividade tuberculostática. Então, foi formado um conjunto teste com doze compostos e osmesmo 23,24,25,26,27,28,29,30,31,32,33e 34 podem ser considerados como novos compos derivados 1,4-di-N-óxido-3- fenilquinoxalina com bom desempenho contra tuberculose,devido sua boa atividade predita.
Conclusões
A avaliação do modelo demonstrou ser um modelo adequado, os parâmetros que verificam o grau de ajuste do modelo R 2 =0,90 e S = 0,137 são muito significativos, o grau de significância executado através do teste F e altamente satisfatório e o grau de previsibilidade avaliado através dos parâmetros Q 2 =0,87,73 SEP=0,18 e PRESS= 0.323 demonstram que o modelo QSAR possui elevada capacidade preditiva. Dessa forma pode-se dizer que o modelo obtido é bem ajustado, bastante significativo e possui excelente capacidade preditiva.
Agradecimentos
Ao Prof. Dr. José Ciríaco Pinheiro,pelas orientações. À CAPES pela grande contribuição e incentivo financeiro. A todos que de alguma forma contribuíram para a conclusã
Referências
ANDRIES, K. et al,. A diarylquinoline drug active on the ATP synthase of Mycobacterium
tuberculosis. Science, v.307, p.223–227,2005.
ARROIO, A.; HONÓRIO, K. M.; SILVA, A. B. F. da. Propriedades químico-quânticas
empregadas em estudos das relações estrutura-atividade. Química Nova. v. 33, n. 3, p. 694-699. fev. 2010.
ASIF, M. Quinoxaline 1,4-di-n-oxides are the potential for treating tuberculosis. MoroccanJournal Of Chemistry, v. 2, n. 4, p.272-294, set. 2014. 2.
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