Síntese de 1H-1,2,3-triazóis conjugados a 1,4-naftoquinona com potencial atividade anticancerígena

Resumo

Neste trabalho foram sintetizados vinte e quatro 1,4-naftoquinonas conjugadas ao núcleo 1,2,3-triazólico, via reação de cicloadição 1,3-dipolar. Os produtos foram obtidos com rendimentos moderados a quantitativos. Todas as substâncias preparadas neste trabalho serão enviadas para grupos de pesquisa na área da biologia, de modo a serem avaliadas, como agentes anticarcinogênicos.

Palavras chaves

1H-1,2,3-triazol; 1,4-naftoquinona; câncer

Introdução

O câncer é uma das doenças que mais aflige a população mundial, e é a segunda maior causa de óbito nos últimos anos, acometendo 8,8 milhões de pessoas em 2015. (INCA, 2018a ) Devido às dificuldades enfrentadas no seu tratamento e às poucas alternativas presentes no mercado, faz-se necessário a obtenção de novos fármacos. (INCA, 2018b) As quinonas fazem parte de uma classe de substâncias amplamente distribuídas na natureza, caracterizadas pela presença de duas carbonilas em um anel ciclohexadieno, podendo estas estarem dispostas nas posições orto (1,2) ou para (1,4). Quando uma quinona se apresenta fundida a um sistema aromático dá origem a uma naftoquinona. A geração de radicais livres é responsável por uma condição descrita como estresse oxidativo no interior da célula, causando danos irreversíveis em alguns de seus componentes, podendo levar à morte celular programada (apoptose). Devido a esse processo, as quinonas têm forte citotoxicidade nas células cancerígenas e normais, também atuando nas enzimas topoisomerases, que são críticas para a replicação do DNA. Os triazóis, pertencentes à classe dos azóis, são anéis de cinco membros, dos quais, três são átomos de nitrogênio. Estes são subclassificados em triazóis simétricos (1,2,4-triazóis) e triazóis vicinais (1,2,3-triazóis). Os compostos que contenham o núcleo 1,2,3-triazólico, possuem várias atividades biológicas já descritas na literatura científica, como anti- tumoral , anti-HIV, anti-inflamatório e anti-chagásico.

Material e métodos

Para a obtenção das 1,4-naftoquinonas conjugadas ao núcleo 1,2,3-triazólico (5), reagiu-se a 2,3-dicloro-1,4-naftoquinona com o 4-fenilenodiamino ou 3- fenilenodiamino para obter o intermediário 3a e 3b respectivamente. Na etapa seguinte, ocorreu a síntese das azidas 4a e 4b, segundo uma reação de cicloadição 1,3-dipolar, obtiveram-se os produtos finais 5a-x.

Resultado e discussão

Os rendimentos obtidos na síntese de todas as substâncias preparadas, no âmbito deste projeto, estão apresentados na tabela 1. A metodologia utilizada demostrou ser reprodutível, onde os melhores rendimentos foram obtidos para os compostos derivados do 4-fenilenodiamino, o que pode ser explicado pela existência de menor impedimento estérico entre o anel triazolico e a naftoquinona. Os produtos foram obtidos com rendimentos moderados a bons, variando de 30 a 93% para os derivados do 4-fenilenodiamino, e de 31 a 70% para os derivados do 3-fenilenodiamino.

Tabela 1

Rendimentos obtidos para os 1,2,3-triazois conjugados ao núcleo naftoquinonico

Esquema Reacional e Fórmulas Estruturais

Obtenção das 1,4-naftoquinonas conjugadas ao núcleo 1,2,3-triazólico

Conclusões

Neste trabalho foram obtidos 24 conjugados naftoquinona-triazol, via cicloadição 1,3-dipolar. Sendo importante realçar, que a metodologia adoptada se demostrou robusta, permitindo sintetizar um leque variado de substâncias com rendimentos moderados a bons. Tais substâncias serão ainda enviadas para ensaios de avaliação da sua capacidade anticâncer.

Agradecimentos

FAPERJ

Referências

Gonzaga, D. T. G.; Senger, M. R. ; Silva, F. C. ; Ferreira, V. F. ; Silva Junior, F. P. . 1-Phenyl-1H- and 2-phenyl-2H-1,2,3-triazol derivatives: Design, synthesis and inhibitory effect on alpha-glycosidases. Eur. J. Med. Chem., 74, 461-476, 2014

INCA, 2018a , http://www1.inca.gov.br/conteudo_view.asp?id=322, acessado em 09/08/2018
INCA, 2018b , http://www2.inca.gov.br/wps/wcm/connect/cancer/site/tratamento, acessado em 09/08/2018
Pardee, A.B.; Li, Y.Z.; Li, C.J.; “Cancer Therapy with β-Lapachone”; Curr. Cancer Drug Targets 2002, 2, 227-242.
Rover Júnior, L.; Höehr, N.F.; Vellasco, E.A.P.; Kubota, LT.; “Sistema antioxidante envolvendo o ciclo metabólico da glutationa associado a métodos eletroanalíticos na avaliação do estresse oxidativo”; Quim. Nova 2001, 24, 112-119