Encapsulamento de organometálico de rutênio(II) em nanopartículas poliméricas de ácido polilático

ISBN 978-85-85905-25-5

Área

Materiais

Autores

Reis Nascimento, R. (UESC) ; Luís da Silva Ribeiro dos Santos, R. (UESC) ; Neilson Marques dos Anjos, P. (UESC) ; Pauline Gaitan Tabares, J. (IQ-USP) ; de Oliveira Silva, D. (IQ-USP)

Resumo

No presente trabalho é apresentado o encapsulamento de um complexo organometálico de rutênio(II) coordenado ao fármaco naproxeno em nanopartículas poliméricas (NPs) de ácido polilático (PLA). A suspensão coloidal nanoparticulada foi caracterizada por Espalhamento de Luz Dinâmico (DLS), e seu material sólido liofilizado caracterizado por análises térmicas (TG/DTG/DTA). Os parâmetros das NPs (tamanho, PDI e potencial zeta) estão dentro dos valores aceitáveis para sistemas nanoparticulados estáveis, e os resultados obtidos com as análises térmicas reforçam a hipótese do encapsulamento do complexo metálico. Os promissores resultados obtidos aqui abrem perspectivas para a investigação dessas novas NPs para futuros estudos in vitro de atividade antitumoral.

Palavras chaves

complexos metálicos ; naproxeno; nanotecnologia

Introdução

Complexos de rutênio com potencial atividade quimioterápica têm despertado grande interesse da comunidade acadêmica (MICHLEWSKA et al., 2018). Dentre as principais vantagens atribuídas a esses compostos, destacam-se os vários estados de oxidação do Ru em meio fisiológico e a capacidade do Ru em mimetizar o Fe que possibilita a sua interação com biomoléculas presente no sistema sanguíneo (MITAL; ZIORA, 2018). Um dos grandes desafios para a comercialização de novos quimioterápicos está relacionada à sua forma farmacêutica, a qual deve ser adequada para prevenir uma boa biodistribuição, reduzir a toxidade, e evitar a metabolização indesejada do principio ativo. Nanopartículas poliméricas (NPs), em especial constituída por polímeros biodegradáveis como o ácido polilático (PLA), podem ser utilizadas para essa finalidade (SHELLEY; BABU, 2018). Diante deste contexto, o presente trabalho apresenta a rota de preparo e caracterização do encapsulamento de um complexo de rutênio(II) coordenado ao fármaco naproxeno (Npx), [Ru(η6-p-cimeno)(Npx)Cl)] (RuNpx, Figura 1), em NPs de PLA.

Material e métodos

As NPs-PLA foram realizadas de acordo com procedimentos já descritos (DANHIER et al., 2012; PINTO REIS et al., 2006). Resumidamente, 5 mg do PLA foram dissolvidos em 0,3 mL de acetona. Em seguida, esta solução foi adicionada a uma solução aquosa (5,0 mL) contendo 10 mg de álcool polivinílico (PVA). A suspensão coloidal obtida permaneceu sob agitação magnética por 30 min (70°C), seguida por 1h30 sem aquecimento. A suspensão foi liofilizada para análises posteriores no estado sólido. O complexo Ru-npx foi sintetizado conforme publicado anteriormente (TABARES et al., 2019). O encapsulamento do RuNpx em NPs-PLA (NPs PLA-RuNpx) foi realizado com procedimento semelhante ao descrito acima, adicionando-se apenas de 0,4 mg do Ru-npx à fase orgânica. As NPs foram caracterizadas por Espalhamento de Luz Dinâmica (DLS) e Análises Térmicas (TG/DTG/DTA).

Resultado e discussão

A natureza das nanopartículas pode ser confirmada por meio de parâmetros físico-químicos obtidos pela técnica de DLS. O diâmetro médio das NPs, índice de polidispersividade (PDI), e carga superficial (potencial zeta) são observados na Tabela 1. O tamanho (size) e o raio hidrodinâmico (Z-average) apresentaram valores significativamente maiores para as NPs PLA-RuNpx, se comparada às NPs PLA. Isso decorre do processo de encapsulamento do composto que acarreta o aumento do tamanho das NPs. As amostras apresentaram partículas monodispersas, homogêneas e com baixos PDI’s (entre 0,09 e 0,14). A carga negativa do potencial zeta nas NPs é atribuída aos grupamentos carboxílicos do PLA presentes na superfície da NP (ZHU et al., 2016). Seus valores acima de 30 mV (em módulo) convergem com outras NP-PLA já reportadas na literatura (SZWED; SANTOS-OLIVEIRA, 2016; THAUVIN et al., 2017). O potencial zeta é um importante parâmetro das NPs, que reflete a carga elétrica superficial das NPs e é um indicativo da estabilidade do sistema coloidal. Geralmente, valores acima de 30 mV (em módulo) são suficientes para estabilidade eletrostática e prevenção de aglomerados às NPs (LAYRE et al., 2005). As NPs também foram caracterizadas por análises térmicas. Em todas as amostras observaram-se perda de massa (±10%) no intervalo de 100 °C devido à perda de água de hidratação. A decomposição/combustão dos materiais está associada à grande variação energética e com início em 320 °C (NPs PLA), 200 °C (Ru-npx) e 240 °C (NPs PLA-RuNpx). A decomposição das NPs PLA-RuNpx em temperaturas mais elevadas, se comparadas com seus compostos de partidas, reforçam a hipótese do encapsulamento do RuNpx às NPs. Eventos endotérmicos associados à fusão dos compostos foram observados em 217 °C (NP PLA) e 165 °C (Ru-npx).

Caracterização das NPs: tamanho (size), raio hidrodinâmico (Z-avarage), índice de polidispersividade (PDI) e potencial zeta.


Fórmula estrutural do Ru(II)-areno complexo, [Ru(η6-p-cimeno)(Npx)Cl)] (RuNpx)

Conclusões

NPs de PLA foram preparadas utilizando o método de nanoemulsão com posterior eliminação do solvente orgânico por lenta evaporação. O complexo RuNpx foi também eficientemente encapsulado às NPs de PLA. O tamanho, raio hidrodinâmico e potencial zeta das NPs foram determinados por DLS, e os promissores resultados sugerem a obtenção de sistemas coloidais nanopartículados estáveis. Os resultados obtidos a partir das análises térmicas com o material liofilizado corrobora com a hipótese do encapsulamento do potencial metalofármaco RuNpx.

Agradecimentos

Referências

DANHIER, F. et al. PLGA-based nanoparticles: An overview of biomedical applications. Journal of Controlled Release, v. 161, n. 2, p. 505–522, jul. 2012.

LAYRE, A. M. et al. Nanoencapsulation of a crystalline drug. International Journal of Pharmaceutics, v. 298, n. 2, p. 323–327, 2005.

MICHLEWSKA, S. et al. Ruthenium dendrimers as carriers for anticancer siRNA. Journal of Inorganic Biochemistry, v. 181, n. January, p. 18–27, 2018.

MITAL, M.; ZIORA, Z. Biological applications of Ru(II) polypyridyl complexes. Coordination Chemistry Reviews, v. 375, p. 434–458, nov. 2018.

PINTO REIS, C. et al. Nanoencapsulation I. Methods for preparation of drug-loaded polymeric nanoparticles. Nanomedicine: Nanotechnology, Biology and Medicine, v. 2, n. 1, p. 8–21, mar. 2006.

SHELLEY, H.; BABU, R. J. Role of Cyclodextrins in Nanoparticle-Based Drug Delivery Systems. Journal of Pharmaceutical Sciences, v. 107, n. 7, p. 1741–1753, jul. 2018.

SZWED, M.; SANTOS-OLIVEIRA, R. Nanoparticles with Therapeutic Properties Generate Various Response of Human Peripheral Blood Mononuclear Cells. Journal of Nanoscience and Nanotechnology, v. 16, n. 6, p. 6545–6550, 2016.

TABARES, J. P. G. et al. A Ru(II)-p-cymene compound bearing naproxen-pyridineamide. Synthesis, spectroscopic studies, computational analysis and in vitro anticancer activity against lung cells compared to Ru(II)-p-cymene-naproxen and the corresponding drug ligands. Inorganica Chimica Acta, v. 489, n. December 2018, p. 27–38, abr. 2019.

THAUVIN, C. et al. Functionalized PLA polymers to control loading and/or release properties of drug-loaded nanoparticles. International Journal of Pharmaceutics, n. October, p. 0–1, nov. 2017.

ZHU, D. et al. Docetaxel (DTX)-loaded polydopamine-modified TPGS-PLA nanoparticles as a targeted drug delivery system for the treatment of liver cancer. Acta Biomaterialia, v. 30, p. 144–154, jan. 2016.