Uso de nanofibras para liberação do fármaco Cilostazol

ISBN 978-85-85905-25-5

Área

Físico-Química

Autores

Lauer Breitenbach, G. (UNIOESTE) ; Rodrigues Antunes, L. (UNIOESTE) ; Caetano, J. (UNIOESTE) ; Cardoso Dragunski, D. (UNIOESTE)

Resumo

A via transdérmica para liberação de fármacos vem sendo uma das mais promissoras, pois é considerada simples e não invasiva. Por meio da técnica de eletrofiação pode-se obter sistemas em nanoescala, na forma de filmes porosos, a partir de polímeros que atuam como veículo de partida do fármaco. Desta forma, produziu-se um filme de Ecovio® com Cilostazol, resultando em um material que pode ser aplicado sobre a pele. Foram realizados estudos de análise cinética de liberação do fármaco in vitro, bem como a caracterização do filme produzido. A liberação em tampão aconteceu por 12 horas até atingir o equilíbrio 5,7 mg/L de fármaco liberado. Ao repetir a liberação com este mesmo filme, observou-se o mesmo resultado, indicando que o material é liberado constantemente.

Palavras chaves

polímero; eletrofiação; liberação transdérmica

Introdução

A liberação de fármacos por vias alternativas tem a finalidade de ampliar e possibilitar o uso de medicamentos. A elaboração de sistemas alternativos para a liberação transdérmica de fármacos tem ganhado destaque, devido a problemas relacionados com os fármacos, como a baixa solubilidade e absorção pelo organismo, e por seus efeitos colaterais. Um deste medicamentos é o Cilostazol, o qual atua como vasodilatador e inibidor da agregação plaquetária, e pode ser utilizado no tratamento da claudicação intermitente, feridas de pessoas com diabetes e na prevenção de infarto cerebral (RYCHTER et al, 2018). Como o Cilostazol apresenta uma baixa biodisponibilidade quando ingerido oralmente, mas uma boa permeabilidade, o sistema transdérmico de liberação oferece vantagens, dentre elas a garantia da liberação controlada. A utilização da matriz polimérica como meio de veiculação para o fármaco Cilostazol, inclui o benefício da utilização de um polímero biodegradável e biocompatível como o Ecovio®, juntamente com a liberação transdérmica local. Como o polímero apresenta biocompatibilidade o mesmo não causará nenhum dano a pele, sendo adequado para uso medicinal (UNNITHAN et al, 2016). O uso da técnica de eletrofiação acrescenta propriedades a essa matriz como resistência mecânica e alta relação superficial por massa. Além de ser um diferencial, uso da técnica inova o método de liberação do Cilostazol, já que não há trabalhos que incluem o uso dessa técnica com este fármaco. O fármaco liberado no local terá uma maior eficácia, quando comparado com o fármaco administrado pela via oral. Neste contexto tem-se como objetivo a obtenção de um filme polimérico na escala nano de Ecovio®, contendo Cilostazol, o qual poderá ser utilizado na forma de adesivo ou curativo.

Material e métodos

Com o intuito de obter fibras de menor diâmetro possível e partindo de alguns estudos já realizados para a metodologia de eletrofiação, foram variadas algumas condições de obtenção das fibras, como diferença de potencial (15 kV a 22 kV); distância da agulha ao coletor (12 cm a 15 cm) e concentração do fármaco variando de 20 a 30% (m/m) em relação a massa do polímero. Em todas as dispersões obtidas foram utilizadas proporção dos solventes de 85% de clorofórmio, 15% de dimetilformamida, concentração do polímero Ecovio (15 %) e fluxo da solução de 1,0 mL/hora (GOES et al, 2012). Após a produção do filme, realizou-se o estudo de liberação do fármaco. Deu-se início a produção de uma curva analítica utilizando um espectrofotômetro UV-visível. Após ser obtida a curva analítica, iniciou-se a liberação do fármaco, que foi realizada simulando o ambiente da pele e utilizando o método do equilíbrio de solubilidade do fármaco em tampão fosfato de concentração 0,1 mol/L em pH 5,5 (THAKUR et al., 2008), que foi analisado por espectrofotometria UV-visível no comprimento de onda de 257 nm característico do fármaco. Ao final foram aplicados diferentes modelos cinéticos de liberação para identificação do modelo mais adequado para a cinética de liberação do fármaco. A caracterização do filme foi feita com o intuito de avaliar as possíveis alterações nas interações do polímero e possíveis alterações na estabilidade térmica dos componentes após o processo de obtenção da fibra e após o estudo de liberação. Foi realizado a análise de Calorimetria Exploratória Diferencial (DSC), Termogravimetria (TGA), Difração de raio-X (DRX), Infravermelho com Transformada de Fourier (FTIR-ATR) e Microscopia Eletrônica de Varredura (MEV).

Resultado e discussão

Para a produção do filme foram utilizados os parâmetros, sendo a distância de 15 cm da agulha ao coletor e a diferença de potencial de 20kV, a concentração de fármaco utilizada foi de 20% em relação a massa do polímero. Os parâmetros empregados condizem com a produção de um filme homogêneo com menor quantidade de imperfeições e também um menor diâmetro da fibra (1,36±0,10 µm). Após a produção do filme, o mesmo foi submetido a análise de liberação in vitro analisando seu perfil de liberação após a construção da curva analítica que resultou na equação y=6,666x10^-5 + 39,372x com R2 de 0,99. O mecanismo de liberação do Cilostazol da matriz polimérica corresponde ao modelo de Peppas-Sahlin, o mesmo possui o valor de R2ajustado de 0,98, e apresenta o menor valor de AIC (-25,5274). O modelo Peppas-Sahlin (F=k_1∙t^0,5+k_2∙t) preconiza o mecanismo de difusão por dois métodos, difusão do fármaco incorporado no polímero e relaxamento da matriz polimérica. Ao se analisar os demais parâmetros k1 e k2 no qual k1 representa o coeficiente de contribuição de Fick e k2 o coeficiente de contribuição de relaxamento, tem-se que o sistema segue o mecanismo controlado por difusão, (RYCHTER et al. 2018). Após 12 horas e o sistema atingir o equilíbrio, o filme foi colocado em um novo meio, no qual a liberação continua, e segue o mesmo modelo de liberação. A quantidade de fármaco liberado foi de 5,7 mg/L e o que impede uma concentração maior de fármaco ser liberada é sua solubilidade no meio. Por meio das análises de caracterização pode-se constatar a interação polímero-fármaco, devido um aumento na cristalinidade do filme de 48%, e uma diminuição de 13°C na estabilidade térmica. Por meio das imagens obtidas pelo MEV, nota-se a heterogeneidade das fibras com o fármaco, mesmo após a liberação.

Conclusões

A partir do uso da técnica de eletrofiação foi possível obter um filme polimérico contendo o fármaco Cilostazol. As análises de caracterização indicam a possível interação entre o fármaco e o polímero, devido as alterações observadas que afetaram a estrutura do filme polimérico. Além disso, pode-se constatar a liberação do fármaco in vitro e identificar o modelo cinético da liberação, sendo o Peppas-Sahlin que preconiza o mecanismo controlado por difusão.

Agradecimentos

Ao CNPq pela concessão da bolsa de iniciação científica (PIBIC-AF), à Fundação Araucária, CAPES e UNIOESTE.

Referências

GOES, A. M.; CARVALHO, S.; ORÉFICE, R. L.; AVÉROUS, L.; CUSTÓDIO, T. A.; PIMENTA, J. G.; BRETAS, R. E. Viabilidade celular de nanofibras de polímeros biodegradáveis e seus nanocompósitos com argila montmorilonita. Polímeros, 22(1), 34-40, 2012. RYCHTER, M.; BARANOWSKA-KORCZYC, A.; MILANOWSKI, B., JAREK, M.; MACIEJEWSKA, B. M.; COY, E. L.; LULEK, J. Cilostazol-loaded poly (ε-Caprolactone) electrospun drug delivery system for cardiovascular applications. Pharmaceutical research, 35(2), 32, 2018. THAKUR, R. A.; FLOREK, C. A.; KOHN, J.; MICHNIAK, B. B. Electrospun nanofibrous polymeric scaffold with targeted drug release profiles for potential application as wound dressing. International journal of pharmaceutics, 364(1), 87-93 2008. UNNITHAN, A. R.; NEJAD, A. G.; SASIKALA, A. R. K.; THOMAS, R. G.; JEONG, Y. Y.; MURUGESAN, P.; KIM, C. S. Electrospun zwitterionic nanofibers with in situ decelerated epithelialization property for non-adherent and easy removable wound dressing application. Chemical Engineering Journal, 287, 640-648, 2016.