ÁREA: Físico-Química
TÍTULO: ESTUDO TEÓRICO DE NOVOS DERIVADOS DA DIHIDROARTEMISININA CONTENDO AÇÚCAR COM ATIVIDADE ANTIMALÁRICA
AUTORES: SANTOS, C.B.R.UFPA, PINHEIRO, J.C.UFPA, MACEDO,W.J.C.UFPA, ALMEIDA, R.C.O.UFPA
RESUMO: Um grande número de drogas tem sido investigado no tratamento da malária; entretanto novas cepas de Plasmodium falciparum resistente a algumas drogas têm causado ineficácia ao tratamento clínico dessa doença.
Um dos medicamentos utilizados para esse tratamento é a artemisinina, clinicamente proveitoso, é uma lactona sesquiterpênico que contém o anel 1,2,4–trioxano (LIU et al, 1979;KLAYMAN, 1985).
Neste trabalho, construímos mapas de potencial eletrostático molecular MEP, a partir dos valores dos potenciais moleculares e computados pelas cargas de Mullikan para a dihidroartemisinina e seus derivados, com a aproximação HF/6-31G**. Os MEPS foram comparados qualitativamente na região do anel 1,2,4–trioxano para predizer ser os derivados da dihidroartemisinina apresentam atividade biológica.
PALAVRAS CHAVES: derivados da dihidroartemisinina, meps, 6-31g**
INTRODUÇÃO: A impossibilidade de remoção do vetor de transmissão da malária exige a necessidade de novos agentes que possam ter um novo mecanismo de ação.
Na atualidade o planejamento racional de fármacos consiste na modificação molecular considerando um composto de estrutura química conhecida e ação biológica comprovada como modelo para ensaio de novos compostos que sejam análogos estruturais do fármaco matriz. Este método quando utilizado requer elevado tempo e alto investimento financeiro na obtenção de um novo fármaco.
A concretização do planejamento racional envolve informações complexas, sobretudo, aquelas relacionadas aos níveis eletrônicos do fármaco, atividade biológica, parâmetros físico-químico, tais como: hidrofóbicos, estéricos e eletrônicos, relacionados com a atividade biológica.
Neste trabalho, a artemisinina e seus derivados serão estudados através da Química Quântica, a partir de comparações qualitativas da forma dos MEPS na região do anel trioxano da artemisinina e dos derivados; uma vez que de acordo com a literatura a forma geométrica do potencial eletrostático na região do anel trioxano é similar em todos os compostos ativos (BERNARDINEILI et al, 1994).
MATERIAL E MÉTODOS: Os compostos foram construídos com o programa Gauss View 1.0, de acordo com procedimento: inicialmente a estrutura da artemisinina foi construída e otimizada completamente com o método HF e com o conjunto de base de valência 6-31G** com implemento o programa Gaussian 98.
Os demais compostos foram construídos a partir da geometria otimizada da artemisinina e dessa forma obteve-se as estruturas otimizadas com menor energia, ou seja, a estrutura mais estável. Sendo a qualidade da base verificada comparando os parâmetros geométricos calculados (comprimento de ligação, ângulo diedro e ângulo de ligação) do anel trioxano com os resultados experimentais (PINHEIRO et al,2001).
O potencial eletrostático molecular é uma propriedade física que expressa o efeito elétrico dos núcleos e elétrons da molécula, além de ser uma propriedade local definida quanto à energia de interação para a carga positiva com uma não perturbação molecular que pode ser determinada por difração, assim como, computacional. O mapa de potencial eletrostático molecular representa uma superfície de contorno, obtido a partir dos valores dos potencias moleculares, foram computados pelas cargas de Mullikan.
RESULTADOS E DISCUSSÃO: Os mapas de potencial eletrostático molecular foram avaliados e usados para identificar características chaves das moléculas estudadas (1–6; Figura 1) para a atividade antimalárica. A partir de comparações qualitativas da forma do potencial eletrostático molecular na região do anel trioxano da artemisinina e dos seus derivados. Sendo que, a forma geométrica do potencial eletrostático na região do anel trioxano é similar para todos os compostos ativos.
Na figura 1, são mostrados os mapas de potencial eletrostático molecular para os compostos estudados, de acordo com essa figura podemos notar em todos os compostos uma região de potencial eletrostático molecular negativo, em volta do anel 1,2,4–trioxano.
Para estabelecer uma relação quantitativa de estrutura-atividade, fazem-se necessários à construção de modelos de regressão que possibilitaria a obtenção teórica dessas propriedades para o conjunto de moléculas estudadas; isto será desenvolvido numa etapa posterior.
CONCLUSÕES: Os derivados da dihidroartemisinina estudados baseados na literatura, apresentaram atividades biológicas contra dois clones de malária humana Plasmodium falciparum D-6 (Sierra Leone clone) e W-2 (Indochina clone), sendo mais eficiente contra a malária W-2 do que D-6.
As comparações qualitativas da forma dos mapas de potenciais eletrostáticos moleculares MEPS foram importantes para predizer que os derivados da dihidroartemisinina apresentam atividades biológicas, devido todos os derivados da dihidroartemisinina estudado terem regiões de MEPS negativos similares da artemisinina em volta do anel
AGRADECIMENTOS:Universidade Federal do Pará (UFPA); Laboratório de Química Teórica Computacional (LQTC); Programa Institucional de Bolsas de Iniciação Cientifica – PIBIC/UFPA.
REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICA:Liu, J.,-M.; Ni, M,-Y.; Fan, J.-F.; Tu, Y.-Y. ; Wu, Z-H. ; Wu, Y-L ; Chou. W,-S. structure and Reaction of Arteannuin, Acta Chin. Sinica 1979, 37, 129-141.
Klayman, D, L. Qinghaosu (artemisinin): An Antimalarial Drug from China. Science (Washington, D.C.) 1985, 228, 1049-1055.
G. Bernardineili, C. W. Jefford, D. Marie, C. Thomson, J. Weber. Computational Studies of the Structure and Properties of Potential Antimalarial Compounds Based the 1, 2, 4-Trioxane Ring Strueture. 1, Artemisinin-like Molecules, Int. J. Quant. Chem.: Quant. Biol. Syrnp. 21, 1994, 117-131.
Pinheiro, J. C., Ferreira, M. M. C., Romero, O. A. S. J. Mol. Struct. (THEOCHEM), 2001, 572, 35-44.