ÁREA: Físico-Química
TÍTULO: QSAR multivariado de dibenzoilmetanos (DBMs) alfa substituídos com atividade anti câncer de mama
AUTORES: MARTINS, J. P. A. (UNICAMP) ; MELO, E.B. (UNICAMP) ; PEREIRA, F.S. (UNICAMP) ; NOGUEIRA, M.A. (UFV) ; FERREIRA. M.M.C. (UNICAMP)
RESUMO: Um estudo QSAR com 12 DBMs alfa-substituídos com atividade anti-câncer de mama foi realizado. Foram empregados PCA e PLS. Descritores eletrônicos, estéricos, topológicos e de solubilidade foram utilizados. A atividade foi expressa em Log %TI. No PCA, três LVs foram encontradas, com maior peso para descritores estéricos e eletrônicos. No modelo PLS, 3 descritores (V_VDW_R3; q13; LogS) formaram o melhor modelo (R=0,9064; Rcv=0,7428; Rve=0,9232), com maior relevância para q13, carga parcial de C13, que em quatro moléculas possui um OCH3. O volume do substituinte R3 é muito importante, e causa queda no valor de Log %TI. De acordo com os resultados, o volume dos compostos e sua densidade eletrônica apresentam maior importância para Log %TI.
PALAVRAS CHAVES: qsar; dibenzoilmetanos; câncer de mama.
INTRODUÇÃO: O câncer é caracterizado pela multiplicação descontrolada e propagação de formas anormais de células do próprio corpo do indivíduo. Trata-se de uma das principais causas de morte nos países desenvolvidos. Em virtude de ser uma das mais importantes causas de morte em mulheres, o câncer da mama é uma de neoplasias mais extensivamente estudadas.
Através de estudos de relação estrutura-atividade de compostos já conhecidos e com uma atividade biológica de interesse clínico determinada experimentalmente pode-se chegar a compostos-protótipos que podem tornar-se pontos de partida para a obtenção de novos agentes antitumorais passíveis de utilização na terapia anti-câncer. Entre as diversas classes de compostos descritas na literatura que apresentam atividade antitumoral encontram-se os dibenzoilmetanos (DBM).
Este estudo teve como objetivo principal realizar um estudo QSAR multivariado, empregando PCA e PLS, com os 12 DBMs alfa-substituídos com atividade anti-câncer de mama.
MATERIAL E MÉTODOS: Os compostos estudados são apresentados no artigo de NOGUEIRA et al (2003), correspondendo aos compostos 1 a 12. A via sintética para a obtenção destes compostos pode ser consultada na mesma referência. A atividade biológica foi determinada pelo protocolo de ensaio biológico descrito por ALLEY et al (1988), onde é utilizado a linhagem celular MCF7 (câncer de mama RE+). O valor apresentado foi determinado por este grupo por meio de consulta aos gráficos de atividade biológica obtido pelo protocolo utilizado onde foram obtidos os valores de %GI (GI = inibição do crescimento) e %CT (CT = citotoxicidade). Sendo assim, %GI + %CT = %TI (TI = inibição total). Os compostos com Log %TI < 2 foram classificados como menos ativos, enquanto aqueles com Log %IT > 2 como mais ativos.
A partir das coordenadas cristalográficas experimentais de duas moléculas relacionadas obtidas no Cambridge Structural Database, os compostos foram gerados no programa HyperChem 7. Busca conformacional aleatória foi realizada utilizando o módulo Conformacional Search do HyperChem. A partir das conformações de menor energia obtidas, foi realizado cálculo de propriedades eletrônicas (nove) e termodinâmicas (cinco) utilizando nível de teoria semi-empírica AM1. Outras propriedades (15 estéricas, 23 topológicas e LogP) com o módulo QSAR Properties do HyperChem e o programa TSAR, e on-line em http://www.logp.com (LogS, número de ligações livre e número de grupos aceptores e doadores de ligação hidrogênio).
RESULTADOS E DISCUSSÃO: Pelo estudo de PCA, o grupo investigado foi classificado nas duas classes, menos e mais ativos. Foram utilizadas três componentes principais (PCs), que descreveram 99,89% da informação original. Os descritores mais importantes foram GAP (diferença LUMO-HOMO) e Elig (energia de ligação) para os compostos mais ativos, e q11 (carga atômica do átomo 11), Shape Flexibility Index, Kalfa1 (índice Kappa alfa1) e V_VDW (volume de van der Walls) para os menos ativos. No modelo PLS, três descritores diferentes (V_VDW_R3: volume de van der Walls do substituinte da posição alfa, ou R3; q13: carga atômica do átomo 11; LogS: logarítimo da solubilidade em água) apresentaram o melhor modelo (R = 0,9064; Rcv = 0,7428), sendo que o descritor de maior relevância foi q13 (coeficiente de regressão = -0,8196). Na validação externa, foram obtidos Rve = 0,9232 e erro médio de previsão de 9,19%. O modelo QSAR mostrou que a atividade biológica depende principalmente da diminuição da densidade eletrônica no átomo de carbono 13 da estrutura base, que em quatro moléculas encontra-se ligado a um substituinte OCH3. Ainda, o volume do substituinte R3 é muito importante, com impacto negativo sobre Log %TI (coeficiente de regressão = -0,1506). Quanto a LogS, apesar de estar presente no modelo, sua importância para este é muito pequena (coeficiente de regressão=0,001).
Recentemente, LIMA NETO et al (2006) em um estudo QSAR utilizando a abordagem de Hansch chegaram à conclusão de que o tamanho da molécula é inversamente proporcional ao seu grau de atividade, assim como baixos valores para o eixo Z do momento de dipolo também podem favorecer Log %TI. Os resultados aqui apresentados estão em concordância com a referência, apesar de diferentes descritores terem sido selecionados.
CONCLUSÕES: De acordo com os resultados obtidos pelos estudos PCA e PLS, podemos observar que a densidade eletrônica e o volume estão relacionadas com o Log %TI. Isto vem a fortalecer a hipótese apresentada inicialmente por LIMA NETO et al (2006) quanto à importância de propriedades estéricas e eletrônicas para a atividade anti-câncer de mama dos dibenzoilmetanos alfa-substituídos.
A utilização do modelo obtido por este estudo pode servir para a proposta e direcionamento da síntese de novos derivados mais potentes.
AGRADECIMENTOS: À FAPESP e ao CNPQ pelos financiamentos dos projetos de FERREIRA, M.M.C., e ao CAMBRIDGE CRYSTALLOGRAPHIC DATA CENTRE (www.ccdc.cam.ac.uk) pela doação.
REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICA: NOGUEIRA, M.A.; MAGALHAES, E.G.; MAGALHAES, A.F. et al. 2003. A novel sunscreen agent having antimelanoma activity. Il Farmaco, 58: 1163-1169.
LIMA NETO, Q.A.; NOGUEIRA, M.A.; REIS, R.R.; MELO, E.B. Estudo da relação estrutura-atividade quantitativa de dibenzoilmetanos α-substituídos quanto à atividade anticâncer da mama (linhagem celular MCF7). 2006. Revista Brasileira de Cancerologia, 52: 345-357.
ALLEY, M.C.; SCUDIERO, D.A.; MONKS, A.; et al. Feasibility of drug screening with panels of human tumor cell lines using a microculture tetrazolium assay. 1988. Anticancer Research. 48: 589-601.
