ÁREA: Química Orgânica
TÍTULO: SÍNTESE, ELUCIDAÇÃO ESTRUTURAL E AVALIAÇÃO ANTIINFLAMATÓRIA DE NOVO DERIVADO TIAZOLIDÍNICO (LPSF/GQ-89)
AUTORES: OLIVEIRA, T. B. (UFPE) ; LIMA, M. C. A. (UFPE) ; BOTELHO, S. P. S. (UFPE) ; ALCÂNTARA, S. C. (UFPE) ; RIBEIRO, F. A. A. (UFPE) ; MENDONÇA JUNIOR, F. J. B. (UEPB) ; GALDINO, S. L. (UFPE) ; PITTA, I. R. (UFPE)
RESUMO: Uma das principais ferramentas para introdução na clínica médica de novos agentes
terapêuticos, potencialmente ativos e menos tóxicos, é o planejamento racional de
fármacos. Com isso, sintetizou-se uma série de tiazolidinas, que segundo a literatura,
são moléculas que apresentam o anel tiazol e que apresentam várias atividades, dentre
as quais: antiinflamatória, antitumoral, dentre outras. A rota sintética foi
constituída em duas etapas. Os compostos tiveram suas estruturas devidamente
comprovadas por RMN 1H e outras técnicas espectroscópicas. Ao final os compostos foram
sintetizados com altos rendimentos e apresentaram altos graus de pureza, indicando a
validade da rota de síntese.
PALAVRAS CHAVES: tiazolidinas, rota de síntese e antiinflamatória
INTRODUÇÃO: As propriedades físico-químicas de compostos bioativos, reflexo de sua estrutura
química, podem ser descritas quantitativamente se forem expressas por meio de
parâmetros físico-químicos ou descritores estruturais adequados. Assim, com base
neste conceito, foi possível desenvolver nova área do conhecimento, que se preocupa
com o estudo das relações entre a estrutura química e a atividade biológica. Lima, em
1998 discute aspectos importantes da química da tiazolidinadiona, abordando
principalmente os métodos de obtenção e as propriedades físico-químicas e biológicas
de tiazolidinadionas dissubstituídas que apresentam grupamentos carbonílicos nas
posições 2, 4 e 2, 5. A tiazolidina-2,4-diona foi a primeira molécula obtida na qual
o núcleo tiazol foi caracterizado. A síntese ocorreu através isomerização do ácido
tiocianoacético (BROWN, 1961). Conforme descrito por Lima (1998), o núcleo da
tiazolidina-2,4-diona permite algumas reações. Em posição 2: reações de oxidação; em
posição 3: reações de substituição nucleofílica de segunda ordem (SN2 – reações de N-
alquilação) e reação de Mannich; em posição 4: reações de tionação; em posição 5:
reações de condensação com aldeídos, cetonas e aromáticos (reações de Knoevenagel),
reações de adição do tipo Michael e reações com sais de diazônio (acoplamento diazo).
A expressiva reatividade química apresentada pelo núcleo tiazolidínico possibilita a
introdução de inúmeros substituintes e, desta forma, a obtenção de compostos
sintetizados por diferentes vias. Diante disso, objetivamos a síntese de uma série de
tiazolidinas-2,4-diona para que pudessem ser utilizadas em testes posteriores de
atividade antiinflamatória.
MATERIAL E MÉTODOS: Os reagentes utilizados foram: ácido cloroacético, tioúreia, acetato de etila;
benzeno; cianoacetato de etila; etanol; n-hexano; brometo de 4-tercbutil-benzil;
benzaldeídos substituídos; hidróxido de potássio, etanol absoluto, piperidina, ácido
nomocloroacético, tioúreia. O diagrama de síntese é composto de duas etapas. No
primeiro momento temos uma reação de N-alquilação entre o haleto de arila de escolha
e o anel tiazolidínico, sendo que primeiro ocorre a formação do sal da tiazolidina
por meio da ação do catalizador (KOH). O mecanismo é concertado e SN2, ou seja a
partir no mesmo momento que o nucleófilo ataca o carbono positivo o halogênio, por
ser um bom grupo de partida sai do molécula e se forma o produto final da reação. No
segundo momento temos a reação entre o produto da primeira etapa e um éster de Cope.
A formação da dupla exocíclica no núcleo tiazolidinônico a partir do éster de Cope
ocorre através do seguinte mecanismo reacional: observa-se a formação de um carbânion
na posição 5 da tiazolidina-2,4-diona N-alquilada, seguido de um ataque ao carbono
beta do éster cianocinâmico através de uma reação de adição de Michael, conduzindo
aos derivados 5-arilideno-3-benzil-tiazolidina-2,4-diona que foram os compostos alvo
deste trabalho. Os compostos foram elucidados por RMN 1H, IV e MS. Com relação à
atividade biológica foi apenas utilizado o LPSF/GQ-89, pois apresenta o radical
metilsulfonil que segundo a literatura é importante para a atividade
antiinflamatória. Foram realizados ensaios para a avaliação da atividade
antiinflamatória nas fases aguda da inflamação por meio do modelo de peritonite
induzida por carragenina (agente fluogístico).
RESULTADOS E DISCUSSÃO: Toda a rota sintética (Figura 1) dos compostos Tiazolidínicos LPSF/GQ mostrou-se
eficiente e eficaz, pois os compostos sintetizados (LPSF/GQ-73, LPSF/GQ-77 e LPSF/GQ-
89) foram obtidos em razoáveis rendimentos (28-55%) e sem a necessidade de purificação
por cromatografia em coluna, sendo apenas necessárias etapas de lavagens e
recristalização. E por meio da avaliação da atividade antiinflamatória pudemos observar
que o LPSF/GQ-89 foi importante para a atividade de antiinflamatória, pois apresentou
uma inibição de cerca de 71,2% na dose de 30 mg/Kg, quando comparado à droga padrão que
foi a indometacina que inibiu apenas 54,2% na dose de 28 mg/Kg (tabela 1).
CONCLUSÕES: Os compostos foram obtidos com razoáveis rendimentos. Com isso comprova-se a validade
das rotas sintéticas utilizadas. Todos os compostos foram caracterizados com total
êxito por meio das técnicas espectroscópicas e espectrométricas. Por meio dos
resultados da avaliação antiinflamatória do LPSF/GQ-89, pode-se concluir que houve uma
boa interação do derivado tiazolidínico com os receptores envolvidos na atividade
biológica.
AGRADECIMENTOS: Á todos os órgãos de fomento: Cnpq, Capes e Facepe.
À Universidade Federal de Pernambuco.
À todos os que fazem o LPSF.
REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICA: BROWN, F.C. 1961. 4-Thiazolidinones. Chem. Ver, 61: 463-521.
LIMA, J.G. 1998, Alguns Aspectos Químicos do Anel Tiazolidina-2,4-diona. Rev. Uni. Rural, Sér. Ciênc. Exatas da Terra, 18: 1-8.
