ÁREA: Iniciação Científica
TÍTULO: SÍNTESE E AVALIAÇÃO ANTITUMORAL DE NOVAS ALQUILXANTONAS
AUTORES: SANTOS, T. O. (UESB) ; CORRÊA, A. G. (UFSCAR) ; ROCHA, M. E. (UESB)
RESUMO: Xantonas são compostos de ocorrência natural com quase mil membros já registrados na literatura. A diversidade estrutural dos substituintes dos núcleos xantônicos garante a essa classe de compostos uma ampla atividade farmacológica, fator que se revela um importante atrativo para a síntese de novas xantonas, tornando assim possível o estudo da relação estrutura-atividade nesses compostos. Logo neste trabalho objetivou-se as sínteses de novas alquilxantonas, onde foi possível a obtenção das xantonas 1, 2, 3, 4, 5, 6 e 7 com rendimentos apreciáveis, superiores a 55%.
PALAVRAS CHAVES: xantonas, alquilação, antitumoral.
INTRODUÇÃO: Compostos heterocíclicos desempenham um papel importante na concepção e descoberta de novos compostos fisiológicos/farmacologicamente ativos. Quimicamente, xantonas (9H-xant-9-onas) são compostos heterocíclicos com a estrutura dibenzopirona. De ocorrência natural, xantonas, com quase mil membros conhecidos contêm diferentes tipos de substituintes em diferentes posições, levando a uma grande variedade de atividades farmacológicas (SOUSA, et al., 2005).
Xantonas isoladas de algumas plantas medicinais têm sido relatadas por apresentarem várias atividades biológicas, como antitumoral, antiinflamatória, antitrombóticos, e efeitos quinase eucariótica (WANG, et al., 2006). Devido a sua rota biossintética ser um fator limitante para a variação estrutural de xantonas naturais, a síntese de novos derivados pode ajudar a racionalizar a relação entre estrutura-atividade (SOUSA et al., 2005).
MATERIAL E MÉTODOS: Para a síntese das xantonas 1 e 2 foram misturados a um recipiente floroglucinol dihidratado (seco em estufa a 120°C por 24 horas), um derivado de ácido salicílico juntamente com o reagente de Eaton (P2O5/CH3SO3H). A mistura foi refluxada a 80°C sob agitação por 2 horas. Ao término das 2 horas a mistura foi resfriada pelo acréscimo de 300g de gelo e extraída com acetato de etila (3x). A fase orgânica foi seca sobre pressão reduzida e o sólido purificado por cromatografia em coluna com sílica gel.
As xantonas 1 e 2 tiveram suas estruturas modificadas por intermédio de alquilações com haloalcanos. As estruturas xantônicas 1 e 2 foram alquiladas pela adição de um haleto de alquila e carbonato de potássio (K2CO3) em acetona. A mistura foi aquecida sob refluxo e após resfriamento a mistura foi filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por coluna cromatográfica de sílica gel.
RESULTADOS E DISCUSSÃO: A figura 1 apresenta a metodologia utilizada para o preparo dos compostos 1 e 2, bem como a obtenção das xantonas 3, 4, 5, 6 e 7 por alquilações das xantonas 1 e 2.
As Xantonas 1 e 2 foram obtidas utilizando a metodologia de Grover, Shah e Shah (GSS) descrita por Nuhrich et al. Reagindo o floroglucinol com um derivado de ácido salicílico na presença do Reagente de Eaton como catalisador, obtiveram-se as estruturas xantônicas inéditas 1 e 2 com rendimentos de 88 e 71% respectivamente.
As xantonas alquiladas 3, 4, 5, 6 e 7 foram obtidas via metodologia descrita por Wang et. al, onde as xantonas 1 e 2 foram postas para reagir com K2CO3 e um haleto de alquila tendo como solvente acetona anidra. As alquilações ocorreram na hidroxila do carbono 3 como esperado, uma vez que o hidrogênio da hidroxila do carbono 1 encontra-se interagindo com o oxigênio da carbonila por ligação de hidrogênio, logo o mesmo não está disponível a desprotonação pelo K2CO3.
As xantonas 3, 4, 5, 6 e 7, sem registros na literatura, foram obtidas com os seguintes rendimentos 81, 56, 60, 68 e 55% respectivamente.
As estruturas dos compostos foram confirmadas pelas análises espectroscópicas de IV, RMN 1H e 13C e Espectrometria de Massas.
CONCLUSÕES: A síntese das xantonas 1 e 2 foi possível a partir da Reação de Grover, Shah e Shah, onde esses dois compostos foram obtidos com rendimentos apreciáveis de 88 e 72% respectivamente. A partir de alquilações promovidas nas xantonas 1 e 2 obtiveram-se as xantonas inéditas 3, 4, 5, 6 e 7, xantonas obtidas por alquilações na hidroxila do carbono 3. A síntese das xantonas alquiladas forneceu rendimentos consideráveis 81, 56, 60, 69, e 55% respectivamente. Outros compostos serão obtidos para posterior avaliação da atividade antitumoral.
AGRADECIMENTOS: FAPESB e UFSCar
REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICA: LEMBÈGE, M. V.; MOREAU, S.; LARROUTURE, S.; MONTAUDON, D.; ROBERT, J.; NUHRICH, A. Synthesis and antiproliferative activity of aryl- and heteroaryl-hydrazones derived from xanthone carbaldehydes. European Journal of Medicinal Chemistry, v. 43, p. 1337, 2008.
LIU, Y.; ZOU, L.; MA, L.; CHEN, W.; WANG, B.; XU, Z. Synthesis and pharmacological activities of xanthone derivatives as α-glucosidase inhibitors. Bioorganic & Medicinal Chemistry, v. 14, p. 5683, 2006.
SOUSA, M. E.; PINTO, M. M. M. Synthesis of Xanthones: An Overview. Current Medicinal Chemistry, v. 12, p. 2447, 2005.
