ÁREA: Química Orgânica
TÍTULO: SÍNTESE, ELUCIDAÇÃO ESTRUTURAL E AVALIAÇÃO ANTINFLAMATÓRIA DE NOVOS DERIVADOS TIAZOLIDÍNICOS
AUTORES: Brito, C.G.X. (UFPE) ; Santos, S.A. (UFPE) ; Carrazzoni, A.S.H.S.G.Z. (UFPE) ; Silva, V.B.R. (UFPE) ; Almeida Júnior, A.S.A. (UFPE) ; Melo, B.M.S. (UFPE) ; Lima, M.C.A. (UFPE) ; Galdino, S.L. (UFPE) ; Pitta, I.R. (UFPE)
RESUMO: Esse trabalho teve como foco a obtenção de novos derivados tiazolidínicos como
candidatos a novos fármacos antinflamatórios. Os compostos tiveram suas
estruturas devidamente comprovadas por
RMN-1H e outras técnicas espectroscópicas. Para avaliação do potencial
antinflamatório dos
derivados tiazolidínicos, foram avaliados dois compostos, em um teste de
peritonite induzida por carragenina, comparados a endometacina. O composto
(LPSF/GQ-261) foi o mais ativo da série, apresentando um percentual de inibição
da migração celular de 51,65% em dose única de 10mg/Kg. Todos os compostos foram
sintetizados apresentando bons rendimentos, comprovando a validade das rotas
sintéticas empregadas.
PALAVRAS CHAVES: derivados tiazolidínicos; peritonite; antinflamatório
INTRODUÇÃO: Para um bom funcionamento do corpo é indispensável a correta função de um
tecido. Quando os tecidos sofrem danos físicos ou são infectados por
microrganismos exógenos, por exemplo, são ativadas respostas sistêmicas com o
principal objetivo de eliminar os fatores problemáticos o mais rápido possível,
restaurando a integridade do tecido, o resultado desse conjunto de atividades é
uma resposta fisiológica do corpo frente aos danos ou à infecção, ou seja,
inflamação. As sínteses e as atividades biológicas das tiazolidinas têm sido
extensivamente revistas, elas são apontadas como portadoras de significativas
atividades biológicas: antidiabética, atuantes como ligantes de receptores PPARy
e antinflamatória como inibidoras das cicloxigenases.Nas doenças reumáticas os
antinflamatórios atuam também como analgésicos para redução da dor além de
combater o processo de inflamação. A artrite e a osteoartrite, são um importante
problema de saúde pública, uma vez que estão frequentemente associadas a
complicações que comprometem a produtividade e qualidade de vida do indivíduo,
além de envolver altos custos no seu tratamento. Nossa proposta para a síntese
de uma nova molécula com esta atividade biológica é justificada pelo fato de que
segundo dados do Ministério da Saúde, cerca de 80% dos brasileiros com idade
acima de 70 anos são portadores de artrite ou osteoartrite. Que são doenças
degenerativas que têm como um dos sintomas o processo inflamatório crônico, e
sabendo-se que a população brasileira está apresentando maior longevidade,
propomos a síntese de novos compostos promissores que, mediante ensaios de
atividade farmacológica e toxicológica específicos poderão se tornar candidatos
a fármaco e ser mais um atributo para a melhoria da qualidade de vida da
população brasileira.
MATERIAL E MÉTODOS: O diagrama de síntese para obtenção dos derivados tiazolidínicos finais consta
de duas etapas. A primeira etapa consta da formação do intermediário N-alquilado
da tiazolidinadiona com haleto de benzila em presença de base. A segunda etapa é
uma reação conhecida por condensação de Knoevenagel, onde reage na posição C4 do
anel tiazolidínico do intermediário N-alquilado, gerando os compostos finais. A
caracterização estrutural foi realizada por meio de métodos estpectrométricos:
ressonância magnética nuclear de hidrogênio (RMN-1H), de carbono (RMN-13C) e
Infravermelho (IV).Para a avaliação da atividade antinflamatória dos compostos
sintetizados LPSF/GQ261 e LPSF/GQ274 foram utilizados camundongos machos adultos
Albino swiss (Mus musculus) com idade de aproximadamente três meses.Os animais
foram divididos em quatro grupos com oito animais cada. Um grupo controle,
tratados com salina (v.o.), um grupo padrão, tratados com endometacina (v.o.),
grupo I (G1), tratados com o composto LPSF/GQ261 e o grupo II (G2) tratado com o
composto LPSF/GQ274.Aos animais dos grupos G1 e G2, foram administrados 10mg/Kg
dos derivados tiazolidínicos em teste, por via oral e 60 minutos após, foram
injetados 0,25 mL de carragenina na cavidade peritoneal, para indução do
processo inflamatório agudo. Quatro horas mais tarde, foi induzido óbito dos
animais. A cavidade peritoneal lavada com 2 mL da solução PBS heparinizada, para
coletar material para análise, o PBS permaneceu 1 minuto misturada às secreções
peritoneais. Em seguida, o lavado foi removido. Para contagem do número total de
células foram retirados 20 μL de cada amostra, os quais serão diluídos em 40 μL
de solução de Turk para contagem global das células.
RESULTADOS E DISCUSSÃO: Os compostos testados LPSF/GQ261 e LPSF/GQ274 apresentaram bons rendimentos sem
a necessidade de purificação por cromatografia em coluna, sendo apenas
necessárias etapas de lavagens e recristalização, indicando a efetividade da
rota sintética (Figura 1). Acerca do mecanismo reacional, a condensação do tipo
Knovenaguel foi escolhida por apresentar pouca ou nenhuma impureza ao final da
reação. Uma substituição nucleofílica de segunda ordem ocorre na N-alquilação,
que dura em média entre 2-4 horas de reação. No ensaio biológico, a contagem
global de células foi realizada por automação e os resultados expressos como
médias do número de leucócitos totais (x10³/mm³) de cada grupo comparado ao
grupo controle, como mostra a Tabela 1. O G1 apresentou moderada atividade
antinflamatória inibindo 51,6% da migração celular quando comparado ao padrão,
que obteve um percentual de 73,4% de inibição. O G2 apresentou atividade
antinflamatória razoável inibindo 37,4% da migração celular.
CONCLUSÕES: Todos os compostos foram obtidos com bons rendimentos. Comprovando-se a validade
das rotas sintéticas utilizadas. Os derivados tiazolidínicos (LPSF/GQ) se
mostraram eficientes em inibir a migração celular in vivo em teste de peritonite
induzida por carragenina e o derivado LPSF/GQ261 mostrou-se significativamente
mais eficiente que o LPSF/GQ274. Estes resultados comprovam mais uma vez a
potencial atividade antinflamatória das tiazolidinadionas e um estudo posterior de
relação estrutura-atividade (SAR) poderá revelar o papel dos grupamentos metoxi
desses derivados.
AGRADECIMENTOS: Aos órgãos de fomento: CNPq, CAPES e Facepe. À Universidade Federal de Pernambuco.
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SANTOS, L. C.; UCHÔA, F. T.; MOURA, R. O.; LIMA, M.C.A.; GALDINO, S.L.; PITTA, I.R.; BAERBE, J. Synthesis and anti-inflammatory activity of new thiazolidine-2,4-diones, 4-thioxothiazolidinones and 2-thioxoimidazolidinones. Heterocyclic Communications, V.11(2), p.121-128, 2005.
SEDA, H.; SEDA, A .C. O que é artrose? Sociedade Brasileira de Reumatologia, disponível on line em : www.reumatologia.com.br
BRASIL, MINISTÉRIO DA SAÚDE. Artrite reumatóide. Disponível on-line em: www.saude.gov.br.
