ÁREA: Química Orgânica
TÍTULO: SÍNTESE, ELUCIDAÇÃO ESTRUTURAL E AVALIAÇÃO BIOLÓGICA DO LPSF/SB-47
AUTORES: Oliveira, T. (UFPE) ; Lima, M.C.A. (UFPE) ; Botelho, S.P.S. (UFPE) ; Silva, W.L. (UFPE) ; Oliveira, F.R.L. (UFPE) ; Mendonça Junior, F.J.B. (UEPB) ; Galdino, S.L. (UFPE) ; Pitta, I.R. (UFPE)
RESUMO: Esse trabalho teve como foco a obtenção de um derivado tiofênico como candidato a
novo antifúngico. O composto teve sua estrutura devidamente comprovada por RMN 1H
e outras técnicas espectroscópicas. Para avaliação do potencial antifúngico dos
derivados de tiofeno, o composto foi sintetizado e foi avaliado in vitro, em um
teste de sensibilidade, frente a 5 isolados clínicos de Candida e 2 de
Cryptococcus neoformans, comparadas ao fluconazol e anfotericina B, apresentando
valores de CFM de 800 a 3.200 µg/mL. O composto (LPSF/SB-42) apresentou uma boa
atividade de uma série de cerca de 20 compostos, com valores de CFM (100-800
µg/mL). O composto foi sintetizado com um alto rendimento, comprovando a validade
da rota sintética empregada.
PALAVRAS CHAVES: derivado tiofênico; Candida; antifúngico
INTRODUÇÃO: A resistência microbiana é uma problemática de relevância mundial, que afeta
milhares de pessoas anualmente e que se tornou a partir das duas grandes guerras
alvo interessante para variados grupos de pesquisa ao redor do mundo. Contudo,
graças à crescente busca por novos antimicrobianos, cientistas buscaram a
síntese de derivados tiofênicos que possuem esta atividade (CHABERT et al.,
2007). Diante disso, relatamos a síntese deste novo derivado de tiofeno. O
composto relatado sintetizado (LPSF/SB-42) apresenta além do anel tiofênico uma
cadeia alquil-cíclica lateral, visto que isso proporciona um aumento da
atividade antimicrobiana. A avaliação de suas atividades antifúngicas foi
determinada por meio das concentrações fungicidas mínimas (CFM) através do
método de microdiluição em caldo, frente a quatro espécies de Candida (42
isolados) e duas amostras de Cryptococcus neoformans.
MATERIAL E MÉTODOS: Os reagentes utilizados para a síntese dos derivados tiofênicos foram: acetato
de etila; cianoacetato de etila; etanol; n-hexano; benzaldeídos substituídos;
enxofre, malonitrila, morfolina; ciclopentanona, ciclohexanona, cicloheptanona,
etanol absoluto e ácido acético glacial. O diagrama de síntese para obtenção do
derivado tiofênico final consta de duas etapas. A primeira etapa consta da
formação do anel tiofênico por meio da síntese de Gewald e a segunda etapa é
caracterizada por ser uma reação de condensação entre o produto da primeira
etapa e do aldeído de escolha. A caracterização estrutural foi realizada por
meio dos espectros de ressonância magnética nuclear de hidrogênio (RMN1H), de
carbono (RMN 13C) e de Infravermelho (IV). A atividade antifúngica in vitro do
composto sintetizado LPSF/SB foi investigada contra um total de 5 cepas
fúngicas, incluindo quatro espécies de Candida. Candida parapsilosis (ATCC
22019) foi utilizado como cepa controle. Os valores das concentrações fungicidas
mínimas (CFMs) do derivados tiofênico testado SB-47 foram determinados através
do método de microdiluição em caldo seguindo as condições descritas no protocolo
M27-A2 do Clinical and Laboratory Standard Institute (CLSI), utilizando
concentrações decrescente de cada uma das drogas isoladamente (3.200 – 6,25
µg/mL). Esses valores foram comparados com os valores obtidos com os mesmos
ensaios realizados com as drogas referência fluconazol e anfotericina B.
RESULTADOS E DISCUSSÃO: Os compostos testados LPSF/SB apresentaram bons rendimentos sem a necessidade de
purificação por cromatografia em coluna, sendo apenas necessárias etapas de
lavagens e recristalização, indicando a efetividade da rota sintética (Figura
1). Acerca do mecanismo reacional, na primeira etapa da rota ocorre a obtenção
do composto intermediário que pode possuir um ciclo de 5, 6 ou de 7 membros e
se procede por meio da reação de Gewald. Na segunda etapa da rota de síntese o
produto final é obtido por meio da condensação de knoevenagel e a reação se
procede entre o composto intermediário LPSF/SB obtido na primeira etapa e entre
um aldeído de escolha. Na atividade biológica, o derivado cicloheptila
substituído por um grupamento cloro (SB-47) exibiu um bom perfil de atividade
antifúngica. Este composto apresentou também valores de CFM entre 100-200 µg/mL
em vários casos, enquanto que a anfotericina B e fluconazol tiveram valores de
0,25 µg/mL e 16 µg/mL (Tabela 1). De acordo com a avaliação das relações de
estrutura química x atividade biológica (SAR), o tamanho do anel cicloalquila
acoplado às posições 4 e 5 do anel tiofênico exerceram importante influência na
atividade antifúngica, uma vez que foi observado diferenças significativas das
atividades em cada uma das séries testadas.
Figura 1 - Resumo 1
Rota de síntese do composto sintetizado
Tabela 1
Atividade antifúngica do derivado tiofênico
(LPSF/SB), fluconazol e anfotericina B
CONCLUSÕES: Todos os compostos foram obtidos com bons rendimentos. Com isso comprova-se a
validade das rotas sintéticas utilizadas. O derivado tiofênico observado (LPSF/SB-
47) se mostrou relativamente eficiente em inibir o crescimento fúngico in vitro
para as cepas dos microorganismos testados. Os valores de CFM relativamente bons
(800-1.600 µg/mL). Entretanto, o fato que torna a continuidade dessa pesquisa mais
animador é a desejável característica antifúngica dessa classe de compostos.
AGRADECIMENTOS: Á todos os órgãos de fomento: CNPq, CAPES e FACEPE
Universidade Federal de Pernambuco.
REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICA: CHABERT, J.F.; MARQUEZ, B.; NEVILLE, L.; JOUDA, L.; BROUSSOUS, S.; BOUHOURS, P.; DAVID, E.; PELLET-ROSTAING, S.; MARQUET, B.; MOREAN, N.; LEMAIRE, M. 2007. Synthesis and evaluation of new arylbenzo[b]thiophene and diarylthiophene derivates as inhibitors of the NorA multidrug transporter of Staphylococcus aureus. Bioorganic & Medicinal Chemistry, 15: 4482-4497.
