ÁREA: Química Orgânica
TÍTULO: SÍNTESE, ELUCIDAÇÃO ESTRUTURAL E AVALIAÇÃO ANTIINFLAMATÓRIA DE COMPOSTO COM ANEL TIAZOLIDÍNICO
AUTORES: Oliveira, T.B. (UFPE) ; Lima, M.C.A. (UFPE) ; Botelho, S.P.S. (UFPE) ; Silva, W.L. (UFPE) ; Lima, G.S.A. (UFPE) ; Mendonça Junior, F.J.B. (UEPB) ; Galdino, S.L. (UFPE) ; Pitta, I.R. (UFPE)
RESUMO: Uma das principais ferramentas para introdução na clínica médica de novos agentes
terapêuticos, potencialmente ativos e menos tóxicos, é o planejamento racional de
fármacos. Com isso, sintetizou-se uma série de tiazolidinas, que segundo a
literatura, são moléculas que apresentam o anel tiazol e que apresentam várias
atividades, dentre as quais: antiinflamatória, antitumoral, dentre outras. A rota
sintética foi constituída em duas etapas. Os compostos tiveram suas estruturas
devidamente comprovadas por RMN 1H e outras técnicas espectroscópicas. Ao final
foi escolhido o composto LPSF/GQ-98 para testes frente a inflamação induzida por
garragenina.
PALAVRAS CHAVES: tiazolidinas; Rota de síntese; antiinflamatória
INTRODUÇÃO: As propriedades físico-químicas de compostos bioativos, reflexo de sua estrutura
química, podem ser descritas quantitativamente se forem expressas por meio de
parâmetros físico-químicos ou descritores estruturais adequados. Assim, com base
neste conceito, foi possível desenvolver nova área do conhecimento, que se
preocupa com o estudo das relações entre a estrutura química e a atividade
biológica. Lima, em 1998 discute aspectos importantes da química da
tiazolidinadiona, abordando principalmente os métodos de obtenção e as
propriedades físico-químicas e biológicas de tiazolidinadionas dissubstituídas
que apresentam grupamentos carbonílicos nas posições 2, 4 e 2, 5. A tiazolidina-
2,4-diona foi a primeira molécula obtida na qual o núcleo tiazol foi
caracterizado. A síntese ocorreu através isomerização do ácido tiocianoacético
(BROWN, 1961). Conforme descrito em Lima e colaboradores (1998), o núcleo da
tiazolidina-2,4-diona permite algumas reações. Em posição 2: reações de
oxidação; em posição 3: reações de substituição nucleofílica de segunda ordem
(SN2 – reações de N-alquilação) e reação de Mannich; em posição 4: reações de
tionação; em posição 5: reações de condensação com aldeídos, cetonas e
aromáticos (reações de Knoevenagel), reações de adição do tipo Michael e reações
com sais de diazônio (acoplamento diazo). A expressiva reatividade química
apresentada pelo núcleo tiazolidínico possibilita a introdução de inúmeros
substituintes e, desta forma, a obtenção de compostos sintetizados por
diferentes vias. Diante disso, objetivamos a síntese de uma série de
tiazolidinas-2,4-diona para que pudessem ser utilizadas em testes posteriores de
atividade antiinflamatória.
MATERIAL E MÉTODOS: Os reagentes utilizados foram: ácido cloroacético, tioúreia, acetato de etila;
benzeno; cianoacetato de etila; etanol; n-hexano; brometo de 4-tercbutil-benzil;
benzaldeídos substituídos; hidróxido de potássio, etanol absoluto, piperidina,
ácido nomocloroacético, tioúreia. O diagrama de síntese é composto de duas
etapas. No primeiro momento temos uma reação de N-alquilação entre o haleto de
arila de escolha e o anel tiazolidínico, sendo que primeiro ocorre a formação do
sal da tiazolidina por meio da ação do catalizador (KOH). O mecanismo é
concertado e SN2, ou seja a partir no mesmo momento que o nucleófilo ataca o
carbono positivo o halogênio, por ser um bom grupo de partida sai do molécula e
se forma o produto final da reação. No segundo momento temos a reação entre o
produto da primeira etapa e um éster de Cope. A formação da dupla exocíclica no
núcleo tiazolidinônico a partir do éster de Cope ocorre através do seguinte
mecanismo reacional: observa-se a formação de um carbânion na posição 5 da
tiazolidina-2,4-diona N-alquilada, seguido de um ataque ao carbono β do éster
cianocinâmico através de uma reação de adição de Michael, conduzindo aos
derivados 5-arilideno-3-benzil-tiazolidina-2,4-diona que foram os compostos alvo
deste trabalho. Os compostos foram elucidados por RMN 1H, IV e MS. Com relação à
atividade biológica foi apenas utilizado o LPSF/GQ-89, pois apresenta o radical
metilsulfonil que segundo a literatura é importante para a atividade
antiinflamatória. Foram realizados ensaios para a avaliação da atividade
antiinflamatória nas fases aguda da inflamação por meio do modelo de peritonite
induzida por carragenina (agente fluogístico).
RESULTADOS E DISCUSSÃO: Toda a rota sintética (Figura 1) do composto Tiazolidínico LPSF/GQ mostrou-se
eficiente e eficaz, pois o composto sintetizado (LPSF/GQ-89) foi obtido com
razoável rendimento (55%) e sem a necessidade de purificação por cromatografia em
coluna, sendo apenas necessárias etapas de lavagens e recristalização. E por meio
da avaliação da atividade antiinflamatória pudemos observar que o LPSF/GQ-89 foi
importante para a atividade de antiinflamatória, pois apresentou uma inibição de
cerca de 71,2% na dose de 30 mg/Kg, quando comparado à droga padrão que foi a
indometacina que inibiu apenas 54,2% na dose de 28 mg/Kg (tabela 1).
Figura 1
Rota de síntese do derivado tiazolidínico
Tabela 1
Atividade anti-inflamatória do derivado LPSF/GQ-89
sobre a migração celular induzida por carragenina a
1%
CONCLUSÕES: O composto foi obtido com razoável rendimento. Com isso comprova-se a validade da
rota sintética utilizada. O composto foi caracterizado com total êxito por meio
das técnicas espectroscópicas e espectrométricas. Por meio dos resultados da
avaliação antiinflamatória do LPSF/GQ-89, pode-se concluir que houve uma boa
interação do derivado tiazolidínico com os receptores envolvidos na atividade
biológica.
AGRADECIMENTOS: Á todos os órgãos de fomento: CNPq, CAPES e FACEPE.
À Universidade Federal de Pernambuco.
REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICA: BROWN, F.C. 1961. 4-Thiazolidinones. Chem. Ver, 61: 463-521.
LIMA, J.G. 1998, Alguns Aspectos Químicos do Anel Tiazolidina-2,4-diona. Rev. Uni. Rural, Sér. Ciênc. Exatas da Terra, 18: 1-8.
