Realizado no Rio de Janeiro/RJ, de 14 a 18 de Outubro de 2013.
ISBN: 978-85-85905-06-4
ÁREA: Química Orgânica
TÍTULO: AVALIAÇÃO DOS EFEITOS ANTICONVULSIVANTES DO 3-FENIL-5-(4-METILFENIL)-IMIDAZOLIDIN-2,4-DIONA (HPA-05) EM CAMUNDONGOS
AUTORES: Karina Holanda Leite Maia, A. (UFPB) ; Regina Rodrigues Salgado, P. (UFPB) ; Vilar da Fonseca, D. (UFPB) ; de Alencar Xavier Mota, C. (UFPB) ; Graciela da Silva Stiebbe Salvadori, M. (UFPB) ; Araújo de Souza, S. (UFPB) ; Filgueiras de Athayde Filho, P. (UFPB) ; Nóbrega de Almeida, R. (UFPB) ; Clébia Soares Lima de Morais, L. (UFPB)
RESUMO: Os compostos heterocíclicos são as maiores fontes de fármacos sintéticos, apresentando importantes aplicações na indústria farmacêutica. Destaca-se a classe dos derivados da hidantoína, amplamente empregada por suas propriedades anticonvulsivantes, cicatrizantes e miorrelaxantes. O trabalho objetivou avaliar possíveis efeitos anticonvulsivantes do derivado imidazolidínico 3-fenil-5-(4-metilfenil)-imidazolidin - 2,4 - diona (HPA - 05) através de modelos animais, contribuindo para o avanço do conhecimento sobre a relação entre sua estrutura química e atividade farmacológica. Os resultados com a HPA-05 mostraram-se efetivos em inibir a latência das convulsões induzidas pelo pentilenotetrazol e pelo eletrochoque auricular, o que indica um perfil preliminar de droga anticonvulsivante.
PALAVRAS CHAVES: IMIDAZOLIDÍNICO; ANTICONVULSIVANTE; HIDANTOÍNA
INTRODUÇÃO: Nos primórdios da humanidade, as fontes naturais eram as únicas alternativas para a cura e o alívio das enfermidades, entretanto, devido aos avanços da Química Orgânica, a síntese é uma ferramenta que contribui, cada vez mais, na descoberta de novos fármacos. A maioria das moléculas utilizadas na terapêutica é de origem sintética, sendo a fenitoína (Hidantal®) a hidantoína mais conhecida e empregada como fármaco de primeira escolha no tratamento de crises epilépticas parciais e generalizadas do tipo tônico-clônica, mas contraindicada nas crises de ausência. Seu mecanismo de ação envolve o bloqueio dos canais de sódio dependentes de voltagem, com maior afinidade por aqueles que se encontram no estado inativado, impedindo, assim, que esses canais possam retornar ao estado de repouso, necessários para a geração de novos potenciais de ação (RANG et al., 2012). Dentre a variedade de patologias que afetam o SNC, a epilepsia é tida como uma das mais sérias. A crise epiléptica caracteriza-se pela disfunção neurológica na sua fase aguda, a qual, dependendo da área cerebral envolvida, pode manifestar-se através de distúrbios de cognição ou consciência, movimentos involuntários, automatismos de comportamento ou manifestações autonômicas, sensoriais e psíquicas (CHAUDHARY; DUNCAN; LEMIEUX, 2011). Logo, o presente estudo teve como objetivo investigar possíveis efeitos anticonvulsivantes do derivado imidazolidínico 3-fenil-5-(4-metilfenil)-imidazolidin - 2,4 - diona (HPA - 05), uma hidantoína ainda inédita nesta área de estudo.
MATERIAL E MÉTODOS: Para a síntese do derivado imidazolidínico, a glicina foi solvida em solução aquosa de hidróxido de potásssio à 10%. Após dissolução da glicina as soluções formadas foram tratadas com fenilisocianato ou fenilisotiocianato e então submetidas a agitação por 4 horas. Em seguida, acidificou-se as soluções com HCl concentrado até formação de precipitados que foram filtrados e colocados em balões com solução aquosa de HCl 6N e refluxados por 2 horas. Em relação ao teste das convulsões induzidas pelo pentilenotetrazol (PTZ), utilizaram-se grupos de 8 camundongos, divididos em experimental (50, 100 e 200 mg/kg da HPA-05), grupo controle (veículo) e grupo padrão (diazepam, 2 mg/kg). Todas as administrações aconteceram pela via intraperitoneal (ip.). Após 60 minutos, os grupos foram submetidos aos efeitos do PTZ na dose de 60 mg/kg, por via ip. Imediatamente foi observada e registrada, durante 20 minutos, a latência para o animal entrar em convulsão(VELISEK et al., 1991). No teste das convulsões induzidas pelo eletrochoque auricular, grupos de 8 camundongos (experimental, controle, e padrão) foram utilizados, onde este último grupo recebeu fenitoína na dose 25 mg/kg, via ip. Após 60 minutos, todos os animais foram submetidos a um choque auricular de 150 pulsos/segundos com duração de 0,5 segundo. Observou-se então o tempo de flexão e extensão das patas, que corresponde à duração das convulsões (TORTORIELLO, 1993). Todos os procedimentos experimentais foram aprovados previamente pelo Comitê de Ética no Uso de Animais do Centro de Biotecnologia–UFPB sob a certidão nº 1105/12. Os resultados obtidos foram analisados através de ANOVA, seguido do teste de Bonferroni. Os valores obtidos foram expressos em média ± erro padrão da média, sendo considerados significativos quando p<0,05.
RESULTADOS E DISCUSSÃO: No tocante à síntese da HPA-05 (Figura 1), os cristais formados foram recristalizados numa mistura etanol-água (1:1), obtendo-se desta forma a substância desejada com ponto de fusão = 198°C e rendimento de 77,5%. No teste das convulsões induzidas pelo pentilenotetrazol, o tratamento com a HPA-05 nas doses de 100 (295 ± 12,2s) e 200 mg/Kg (412,5 ± 32,4s), via i.p, aumentou a latência para o início de convulsões induzidas quimicamente pelo PTZ em comparação com o grupo controle negativo, em que se administrou apenas o veículo (99,3 ± 17,8s). O diazepam, na dose de 2mg/kg, (825 ± 64,8 s) mostrou o efeito esperado como controle positivo (Gráfico 1). O aumento da latência para o aparecimento das convulsões é um forte indicativo de uma ação anticonvulsivante e drogas como diazepam e clonazepam aumentam esse parâmetro (QUINTANS-JÚNIOR et al., 2008). Já no gráfico 2, estão os resultados do teste das convulsões induzidas pelo eletrochoque auricular, onde são mostrados os efeitos da HPA-05 nas doses de 50 (17,6 ± 0,9s), 100 (6,3 ± 3,1s) e 200 mg/Kg (4,6 ± 2,3s). Constatou-se nos tratamentos com as doses de 100 e 200 mg/Kg, um efeito protetor da HPA–05, quando comparado ao grupo controle negativo (16,3 ± 0,5s). A fenitoína (25 mg/kg), droga padrão, protegeu os animais das convulsões induzidas pelo eletrochoque auricular (0,4 ± 0,2s) como era esperado. Os resultados desse teste evidenciaram, portanto, que a HPA-05 apresenta um perfil semelhante às drogas anticonvulsivantes utilizadas no tratamento do grande mal epiléptico, já que promoveu uma proteção das convulsões induzidas pelo eletrochoque auricular no parâmetro descrito.
Figura 1
Estrutura química da HPA-05
Gráfico 1
Efeito da HPA-05 na latência para a primeira convulsão durante o teste das convulsões induzidas pelo PTZ. **p<0,01; ***p<0,001 vs. controle
Gráfico 2
Efeito da HPA - 05 sobre as convulsões induzidas pelo eletrochoque auricular máximo. **p<0,01 e ***p< 0,001 vs. controle.
CONCLUSÕES: O composto sintetizado apresentou rendimento satisfatório e mostrou-se efetivo em inibir as convulsões induzidas por pentilenotetrazol e pelo eletrochoque auricular, o que revela um potencial anticonvulsivante dessa substância nos referidos testes. Estes achados, ainda que preliminares, são promissores e direcionam a continuidade das pesquisas nesta linha.
AGRADECIMENTOS:
REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICA: CHAUDHARY, U. J.; DUNCAN, J. S.; LEMIEUX, L. A. A dialogue with historical concepts of epilepsy from the Babylonians to Hughlings Jackson: Persistent beliefs. Epilepsy and Behavior, v. 21. p. 109-114; 2011.
QUINTANS-JÚNIOR, L. J.; ALMEIDA, J. R. G. S.; LIMA, J. T.; NUNES, X. P.; SIQUEIRA, J. S.; OLIVEIRA, L. E. G.; ALMEIDA, R. N; ATHAYDE-FILHO, P. F.; BARBOSA-FILHO, J. M. Plants with anticonvulsant properties - a review. Revista Brasileira de Farmacognosia, v. 18. p. 798-819, 2008.
RANG, H. P. et al. Rang & Dale. Farmacologia. 7ª Edição. Rio de Janeiro: Elsevier, 778p., 2012.
TORTORIELLO, J. ORTEGA, A. Sedative effect of galphimine B, a norseco-triterpenoid from Galphimia glauca. Planta Medica, v. 59, p. 398-400, 1993 in ALMEIDA, R. N. Psicofarmacologia: Fundamentos práticos. Rio de janeiro: Guanabara Koogan, 357p., 2006.
VELISEK, L.; VERESOVÁ, S.; PÔBISOVÁ,H.; MARES, P. Excitatory amino acid antagonist and pentylenotetrazol-induced seizures during ontogenesis II: the effects of MK-801. Psychopharmacology, v. 104, p. 510-4, 1991.