53º Congresso Brasileiro de Quimica
Realizado no Rio de Janeiro/RJ, de 14 a 18 de Outubro de 2013.
ISBN: 978-85-85905-06-4

ÁREA: Iniciação Científica

TÍTULO: Síntese de 4,5-Difenil-1,3,4-Tiadiazólio-2-Fenilamida e seus intermediários

AUTORES: Pinheiro da Silva, A. (UNIVERSIDADE FEDERAL DOS VALES DO JEQUITINHONHA E) ; Almeida Gonçalves, A.C. (UNIVERSIDADE FEDERAL DOS VALES DO JEQUITINHONHA E) ; Vieira Rabelo, L. (UNIVERSIDADE FEDERAL DOS VALES DO JEQUITINHONHA E) ; Moreira Britto, M. (UNIVERSIDADE FEDERAL DOS VALES DO JEQUITINHONHA E)

RESUMO: Os compostos mesoiônicos do tipo 1,3,4-tiadiazólio-2-aminida podem ser obtidos a partir de uma rota que utiliza como reagente de partida arilhidrazinas. O objetivo deste trabalho foi a preparação, purificação e caracterização do composto mesoiônico 4,5-difenil-1,3,4-tiadiazólico-2-fenilamina. Na rota utilizada, partiu-se de fenilhidrazina e isotiocianato de fenila, obtendo 1,4-difenil-tiossemicarbazida, que ao ser acilada com cloreto de benzoíla resultou em 1,4-difenil-4-benzoil-tiossemicarbazida e em presença de HCl sofreu reação de ciclodesidratação e gerou o composto de interesse. As análises de RMN e de FTIR indicaram que é necessário maior controle nas condições da reação, mas evidenciaram que é possível obter o produto desejado sem a contaminação de subprodutos.

PALAVRAS CHAVES: 1,3,4-tiadiazólio; Compostos Mesoiônicos; Aciltiossemicarbazidas

INTRODUÇÃO: Devido sua estrutura apresentar regiões polares bem definidas e possuir um sistema poliheteroatômico, os compostos mesoiônicos são capazes de interagirem com biomoléculas, tais como DNA e proteínas (CARDOSO et al., 2004). Apesar de internamente os compostos serem carregados, no global eles são neutros eletricamente, o que lhes confere a capacidade de serem lipossolúveis e solúveis em solventes apolares, permitindo a sua passagem por membranas lipídicas de organismos vivos. Além disso, os anéis dos compostos são relativamente pequenos, cerca de 17 Å, e planares, o que elimina problemas conformacionais e aumenta a aproximação dos átomos do anel à superfície dos receptores (DUARTE, 1979). Os compostos mesoiônicos da classe dos 1,3,4-tiadiazólio-2-aminidas veem sendo estudados e têm demonstrado bons resultados como agentes terapêuticos, inclusive no tratamento da leishmaniose (FERREIRA et al, 2008) e da doença de Chagas (RODRIGUES et al, 2007.). Estudos também tem revelado resultados positivos para alguns derivados 1,3,4-tiadiazólio-2-aminidas como agentes antibacterianos frente ao Bacilus cereus, ao Staphylococus aureus e ao Staphylococus epidermides (MONTANARI et al, 1997). Porém, o maior destaque certamente é para o uso dos compostos dessa classe como agente antitumoral, como tem mostrado os estudos de Grinberg (1997) e de Senf-Ribeiro (2004), que revelaram que esses derivados têm significativa atividade tumoral contra carcinoma de Ehrlich, Sarcoma 180 e melanoma. O presente trabalho tem como objetivo a preparação, purificação e caracterização estrutural do composto mesoiônico 4,5-difenil-1,3,4-tiadiazólico-2-fenilamina e seus intermediários, que possuam potencial como agentes biológicos, especialmente como agentes antitumorais.

MATERIAL E MÉTODOS: Síntese da 1,4-difeniltiossemicarbazida (TIO-1): Foi adicionado lentamente isotiocianato de fenila a uma solução de fenilhidrazina e de etanol à temperatura ambiente, mantendo o sistema sob agitação até a formação do sólido. O sólido foi filtrado e lavado com etanol, para então ser recristalizado. O experimento foi realizado novamente, mas procedendo a reação com os reagentes e solvente a -10°C. Síntese do cloreto de benzoíla: Para síntese do cloreto de reagiu-se cloreto de tionila e ácido benzóico em um sistema com refluxo e agitação por uma hora e trinta minutos. Ao final, com o intuito de se retirar o excesso de cloreto de tionila (ponto de ebulição 70ºC), foi feita uma destilação simples do líquido obtido (PE: 186ºC). Obtenção da 1,4-difenil-4-benzoil-tiossemicarbazida (ACIL-TIO-1): Foram preparadas duas soluções, uma contendo tiossemicarbazida e 1,4-dioxano, e a outra contendo cloreto de benzoíla e 1,4-dioxano. As duas soluções foram misturadas, mantidas sob agitação por uma hora e posteriormente deixada sob repouso. Obtenção da 4,5-difenil-1,3,4-tiadiazólio-2-fenilamina (MESO-1): Ao sólido obtido na última etapa foi adicionada uma solução supersaturada de bicarbonato de sódio e o meio mantido sob agitação e aquecimento até que fosse obtida uma solução de coloração avermelhada. Por fim, separou-se a fase orgânica usando clorofórmio e o líquido vermelho foi seco em estufa a 60°C. Espectros das amostras: O espectro de infravermelho foi feito com amostra na forma de pastilha misturadas com KBr. Para as análises de Ressonância Magnética Nuclear usou-se como solvente clorofórmio deuterado, temperatura de 300 K e como padrão de referência interna o tetrametil-silano (TMS).

RESULTADOS E DISCUSSÃO: Na reação entre o isotiocianato de fenila e a fenilhidrazina dois produtos se formaram devido ao ataque indiscriminado de ambos os nitrogênios nucleofílicos ao carbono eletrofílico do isotiocianato de fenila. Houve formação tanto de 1,4-difeniltiossemicarbazida (TIO-1), resultado do ataque do nitrogênio mais nucleofílico, quanto de 1,3-difeniltiossemicarbazida (TIO-2), resultado do ataque do nitrogênio menos nucleofílico. Este resultado pôde ser confirmado pelo espectro de RMN de 13C, no qual foram registrados o dobro de sinais esperados. Mesmo quando a reação foi executada à temperatura de -10°C foi obtida uma mistura de tiossemicarbazidas. A medida do ponto de fusão da amostra também pôde ser usada como um indicativo da formação de dois compostos, uma vez que dois intervalos de fusão foram observados: 118-126ºC e 166-174ºC. Era esperado que após a acilação fosse obtidadas duas aciltiossermicarbazidas diferentes, 1,4-difenil-4-benzoil-tiossemicarbazida (ACIL-TIO-1) e 1,3-difenil-4-benzoil-tiossemicarbazida (ACIL-TIO-2), que após ciclodesidratação iriam formar dois compostos mesoiônicos. Contudo, apenas primeira pode ter sofrido ciclodesidratação, gerando o tiadiazólico de interesse. Esta hipótese pode ser sustentada pelos espectros de RMN de 1H e 13C que mostram a formação de apenas um único produto, certamente o composto MESO-1. A ciclodesidratação de (ACIL-TIO-2) não ocorreu devido à redução significativa do caráter nucleofílico do enxofre da tio-carbonila, resultando em um ataque pouco efetivo do mesmo à carbonila. A redução do caráter nucleofílico deve-se à presença do anel fenílico ligado ao nitrogênio 3 que compromete o par de elétrons do nitrogênio com a ressonância do anel aromático reduzindo o poder nucleofílico do enxofre.

Rota de síntese de 4,5-difenil-1,3,4-tiadiazólio-2-fenilamina.

Esquema da rota empregada para síntese de 4,5-difenil-1,3,4-tiadiazólio-2-fenilamina.

Mecanismo de ciclizção de 1,4-difenil-4-benzoil-tiossemicarbazida.

Mecanismo proposto para a ciclodesidratação de 1,4-difenil-4-benzoil-tiossemicarbazida resultando em 4,5-difenil-1,3,4-tiadiazólio-2-fenilamina.

CONCLUSÕES: Seguindo a rota descrita, o composto mesoiônico 4,5-difenil-1,3,4-tiadiazólio-2-fenilamina é obtido sem a contaminação de outros produtos derivados da 1,3-difenil-tiossemicarbazida, que se forma juntamente com a 1,4-difeniltiossemicarbazida. Contudo, a formação da 1,3-difeniltiossemicarbazida conduz a um menor rendimento no composto desejado, de modo que um ajuste nas condições da reação se faz necessário de modo a minimizar a formação do composto indesejado. A temperatura se mostrou eficiente em aumentar a formação do composto desejado, mas não foi suficiente para impedir a formação da TIO-2.

AGRADECIMENTOS: Ao Departamento de Química da UFMG pelas análises espectrométricas realizadas e ao Departamento de Química da UFVJM pelo apoio oferecido.

REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICA: CARDOSO, J. C.; CADENA, S. M. S. C.; ZAMPRONIO, A.; ARRUDA, A. M. S.; CARNIERI, E. G. S.; ECHEVARRIA, A.; CONSTANTIN, J.; BRACHT, A.; OLIVEIRA, M. B. M. Effects of a New 1,3,4-Thiadiazolium Mesoionic Compound, MI-D, on the Acute Inflammatory Response. Wiley-Liss, Inc, (2004). Disponível em: < http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/ddr.10354/full >. Acesso em: 12 set. 2011.
DUARTE, H. C. Síntese de novos composto mesoiônicos com atividade biológica potencial. Campinas: UNICAMP, 1979. 152 p. Dissertação de mestrado – Instituto de Química, Universidade Estadual de Campinas, Campinas, (1979).
FERREIRA, W. S.; DE LIMA, L. F.; SARAIVA, V. B.; SILVA, F. A.; PREVIATO, L. M.; PREVIATO, J. O.; ECHEVARRIA, A.; DE LIMA, M. E. F. Novel 1,3,4-thiadiazolium-2-phenylamine chlorides derived from natural piperine as trypanocidal agentes: chemical and biological studies. Bioorganic & Medicinal Chemistry, v. 16, p. 2984-2991, 2008.
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