Realizado no Rio de Janeiro/RJ, de 14 a 18 de Outubro de 2013.
ISBN: 978-85-85905-06-4
ÁREA: Iniciação Científica
TÍTULO: Modelagem molecular e análise de Mapas de Potencial Eletrostático (MEP) de novos derivados da artemisinina contra cepas de malária humana Plasmodium falciparum
AUTORES: Formigosa, A.S. (UNIFAP) ; Vieira, J.B. (UNIFAP) ; Lobato, C.C. (UNIFAP) ; Macedo, W.J.C. (LACEN/PA) ; Santos, C.B.R. (UNIFAP)
RESUMO: Um conjunto de 20 derivados de compostos de artemisinina com atividade antimalárica contra clone D-6 cepas de Plasmodium falciparum, resistente a mefloquina, mas sensível à cloroquina, foram estudados por meio da química quântica. A otimização da geometria das estruturas foi feita com o método HF/6-31G**. Mapas de potencial eletrostático molecular (MEP) foram utilizados para investigar qualitativamente as regiões do anel 1, 2, 13 – trioxano para predizer atividade biológica dos derivados da artemisinina.
PALAVRAS CHAVES: Artemisinina; Atividade antimalárica; MEP.
INTRODUÇÃO: A obtenção de novas drogas, mais potentes e efetivas na erradicação de endemias como a malária, vem sendo objeto de estudo por parte da comunidade científica e amplamente aplicada nos programas governamentais do Ministério da Saúde, Organização Mundial de Saúde (OMS) e Organização Pan-americana de Saúde (OPAS). Haja vista que o principal problema no tratamento da malária é a multirresistência do Plasmodium falciparum a fármacos antimaláricos (OLLIARO, 2001; FERREIRA, 2002), a artemisinina e seus derivados tem sido eficazes no tratamento do ataque agudo da malária, pois, quimicamente, a artemisinina é uma lactona sesquiterpênica extraída da Artemisia annua, e possui o grupo endoperóxido, essencial para a atividade contra as cepas de P. falciparum (BROSSI et al.,1988; MESHNICK, TAYLOR e KAMCHONWOGPAISAN, 1996; CASTEEL, 1997).
Atualmente a modelagem molecular, com o auxilio da computação moderna, se tornou uma importante ferramenta no processo do desenvolvimento racional de fármacos. Neste trabalho utilizamos a modelagem molecular para derivados da artemisinina. Os mapas de potencial eletrostático molecular (MEP's) foram avaliados e usados para identificar características chaves responsáveis pela atividade destes novos derivados. De acordo com a literatura a forma geométrica do potencial eletrostático da artemisinina quando comparada com os seus derivados, apresentam mapas de potencial eletrostático molecular com forma similar aquela da artemisinina na região do anel 1, 2, 13-trioxano para todos os compostos ativos (BERNARDINEILI et al, 1994).
MATERIAL E MÉTODOS: Primeiramente a estrutura da artemisinina foi construída e otimizada utilizando o programa Gaussian 98 e GaussView 1.0 (GAUSSVIEW, 1997), com o método Hartree-Fock e conjunto de base de valência 6-31G**, e a partir da artemisinina otimizada obteve-se estruturas mais estáveis com menores energias. Os compostos de 1-20 foram construidos usando a mesma estratégia. O MEP foi obtido através de um conjunto de cargas pontuais de modo que representasse o potencial quântico molecular melhor possível de pontos definidos em torno da molécula, usando o programa Molekel (FLUKIGER et al., 2000).
RESULTADOS E DISCUSSÃO: Na Figura 1, são mostrados os MEP’s da artemisinina (composto 1) e de seus derivados, onde se observou a disposição de densidade de carga negativa sobre a região do anel trioxano na artemisinina. Esta mesma disposição de densidade eletrônica observou-se como característica comum na artemisinina, que apresenta atividade.
A região referente ao anel trioxano é responsável pela atividade farmacológica desta categoria de moléculas, os derivados que apresentam mesmo grau de similaridade disposto neste site molecular, isto é, com o potencial negativo também sobre a região do anel, deverão apresentar atividade antimalárica, pois se trata da região farmacofórica da molécula. Ao se avaliar qualitativamente o MEP das moléculas 6, 7, 10, 11 e 12 estas apresentaram forma similar na região do anel 1, 2, 13 - trioxano da artemisinina.
Figura 1
Mapas de potencial eletrostático MEP dos compostos 1, 6, 7, 10, 11 e 12.
CONCLUSÕES: Com intuito de auxiliar e proporcionar maior consistência no estudo da relação estrutura atividade realizou-se o estudo do mapa de potencial eletrostático das 20 estruturas derivadas da artemisinina. Onde se observou a disposição de densidade eletrônica sobre a região do anel trioxano da artemisinina, apresentando o mesmo padrão de similaridade em seus derivados. Este estudo contribuiu significativamente no auxílio da construção de modelos que apresentem a mesma analogia, e vem ser um suporte teórico auxiliando no estudo da atividade das estruturas.
AGRADECIMENTOS: Laboratório de Modelagem e Química Computacional, SETEC e FAPEAP.
REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICA: BERNADINELLI et al. International Journal of Quantum Chemistry: Quantum Biology Symposium, 1994, 21, 117-131.
BROSSI, A.; Venugopalan, B.; Gerpe, L. D.; Yeh, H. J. C.; Flippen-Anderson, J. L.; Buchs, P.; Luo, X. D.; Milhous, W.; Peters, W. Arteether, a new antimalarial drug: synthesis and antimalarial properties. J. Med. Chem., Washington, v. 31, p. 645-650, 1988.
CASTEEL, D. A. Antimalarials agents. In: Wolf, M. E. (ed.). Burger’s medicinal chemistry and drug discovery. v. 5 , ed. 5, Pensylvania: Wiley Interscience, 1997, p. 38-61.
FERREIRA, M. M. C.; MONTANARI, C. A.; GAUDIO, A. C. Química Nova. 2002, 25, 439-448.
GAUSSVIEW, 1.0, Gaussian, Inc., Pittsburgh, PA, 1997.
MESHNICK, S. R.; TAYLOR, T. E.; KAMCHONWONGPAISAN, S. Microbiological Reviews, 1996, 60, 301-315.
OLLIARO, P. L. et al. TRENDS in Parasitology, 2001, 17, 122-126.