Realizado no Rio de Janeiro/RJ, de 14 a 18 de Outubro de 2013.
ISBN: 978-85-85905-06-4
ÁREA: Iniciação Científica
TÍTULO: Estudo de descritores moleculares relacionados à Regra dos Cinco para compostos inibidores da acetilcolinesterase
AUTORES: Silva, A.E.S. (UNIFAP) ; Santos, C.B.R. (UNIFAP) ; Hage-melim, L.I.S. (UNIFAP)
RESUMO: A Doença de Alzheimer (DA) é uma doença degenerativa atualmente incurável, mas que possui tratamento que permite melhorar a saúde, tratar os sintomas, controlar as alterações de comportamento e proporcionar certo conforto na medida do possível e qualidade de vida ao idoso e sua família. O objetivo deste estudo foi analisar as propriedades físico-químicas relacionadas à Regra dos Cinco de Lipinski para compostos inibidores de acetilcolinesterase. Este estudo analisou 30 inibidores quanto aos descritores moleculares: número de aceptores de ligação de hidrogênio, número de doadores de ligação de hidrogênio, peso molecular e LogP, sendo observado que todos estão dentro dos padrões que a regra preconiza. Os resultados mostram que os 30 inibidores são potenciais candidatos a fármacos para a DA.
PALAVRAS CHAVES: Acetilcolinesterase; Doença de Alzheimer; Novos fármacos
INTRODUÇÃO: A Doença de Alzheimer (DA) é um transtorno neurodegenerativo progressivo e fatal que se manifesta por deterioração cognitiva e da memória, comprometimento progressivo das atividades de vida diária e uma variedade de sintomas neuropsiquiátricos e de alterações comportamentais (FORLENZA, 2000).
Os medicamentos utilizados na terapia atual sobre DA agem melhorando os sintomas comportamentais, psíquicos e de perda de memória causados pelo avanço da demência. A falta de comprovação das causas que levam ao desenvolvimento da DA e muitos mecanismos ainda não elucidados na progressão da doença dificultam o desenvolvimento de um fármaco que consiga alterar o curso da doença (DOWNEY, 2008).
Os inibidores das colinesterases são as principais drogas hoje licenciadas para o tratamento específico da DA. Seu uso baseia-se no pressuposto déficit colinérgico que ocorre na doença, e visa o aumento da disponibilidade sináptica de acetilcolina, através da inibição das suas principais enzimas catalíticas, a acetil e a butilcolinesterase têm efeito sintomático discreto sobre a cognição, algumas vezes beneficiando também certas alterações não-cognitivas da demência (FORLENZA, 2005). São três os inibidores de colinesterases utilizados para o tratamento de DA: rivastigmina, donepezil e galantamina (CHAVES, 2008).
Assim, o foco hoje a respeito da DA é encontrar inibidores potentes contra a acetilcolinesterase, onde esses fármacos possam proporcionar uma qualidade de vida melhor ao portador da DA, já que no presente momento a ciência só conseguiu evoluir com medidas paliativas, no que se trata de fármacos. Assim, o presente estudo irá ampliar a identificação do candidato em potencial a medicamento contra a doença de Alzheimer.
MATERIAL E MÉTODOS: A busca por inibidores foi realizadas no banco de dados BindingDB onde foram selecionados 30 inibidores com menor valor de IC50. Parâmetros estruturais relevantes disponíveis no BindingDB, como número de aceptores e doadores de ligação de hidrogênio e peso molecular, foram selecionados para a análise teórica dos perfis de biodisponibilidade oral. As estruturas das moléculas então foram otimizadas com menor energia utilizando o programa HyperChem e a conformação mais estável de cada molécula foi utilizada para os cálculos seguintes. Dois fármacos estruturalmente semelhantes, porém distintos quanto suas propriedades físico-químicas, podem apresentar resposta biológica diversa. Os estudos de propriedades físico-químicas relacionadas aos parâmetros da Regra dos cinco (RO5) de Lipinski et al. (1997) foram realizados utilizando dados do banco de dados BindingDB e o programa HyperChem.
RESULTADOS E DISCUSSÃO: Segundo Lipinski et al. (1997), um fármaco para ter boa biodisponibilidade oral deve satisfazer os seguintes parâmetros: peso molecular menor do que 500 daltons; LogP menor do que 5; máximo de cinco grupos doadores de ligação hidrogênio; máximo de dez grupos aceptores de ligação hidrogênio.
Esses parâmetros físico-químicos foram associados com a solubilidade aquosa e permeabilidade intestinal e compreendem os primeiros passos para uma boa biodisponibilidade oral. Essa condição ficou conhecida como “Regra dos Cinco”, porque para cada um dos quatro parâmetros, os valores encontrados eram próximos a cinco ou múltiplos de cinco (LIPINSKI, 2004).
Os dados para avaliação da “Regra dos Cinco”, de todos os compostos pertencentes à classe de cefalosporinas podem ser observados na Tabela 1. Ao analisar os parâmetros dos compostos selecionados, pode-se observar que todos apresentam valores dentro dos parâmetros da Regra dos Cinco.
Tabela 1
Propriedades físico-químicas relacionadas à Regra dos Cinco para os compostos selecionados
Figura 1
Estruturas químicas dos 30 compostos selecionados a partir da base de dados BindingDB
CONCLUSÕES: Nos dias de hoje pesquisadores de muitas áreas da saúde procuram insanamente corrigir o déficit de disponibilidade terapêutica para DA. Na prática clínica, contam-se apenas com dois grupos de drogas, além desses dois grupos outras várias drogas estão sendo testadas com o objetivo de retardar a evolução e preservar por mais tempo possível as funções intelectuais. Os resultados obtidos neste estudo mostram 30 inibidores que apresentam parâmetros físico-químicos que respeitam a Regra dos Cinco de Lipinski e são potenciais candidatos a fármacos.
AGRADECIMENTOS: À Universidade Federal do Amapá (UNIFAP)
Ao Laboratório de Modelagem e Química Computacional
REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICA: CHAVES, MB. et al. Terapia Medicamentosa da Doença de Alzheimer. Revista Eletrônica de Farmácia, v1. Goiás, 2008.
DOWNEY, D. Pharmacologic management of Alzheimer Desease. Journal of Neuroscience Nursing. v. 40, n. 1, p. 55-59, 2008.
FORLENZA, OV. Transtornos depressivos na doença de Alzheimer: diagnóstico e tratamento. Rev Bras Psiquiatr. São Paulo, 2000.
FORLENZA, OV. Tratamento farmacológico da Doença de Ahlzeimer. Revista de Psiquiatria Clínica, v32. São Paulo, 2005.
LIPINSKI, C. A.; LOMBARDO, F.; DOMINY, B. W.; FEENEY, P. J. Experimental and computational approaches to estimate solubility and permeabitity in drug Discovery and development settings. Advanced Drug Delivery Reviews, V. 23, p.3-25, 1997.
LIPINSKI, C.A. Lead and drug-like compounds: the rule-of-five revolution. Drug Discovery Today: Technologies, V.1, p.337-341, 2004.