Realizado no Rio de Janeiro/RJ, de 14 a 18 de Outubro de 2013.
ISBN: 978-85-85905-06-4
ÁREA: Iniciação Científica
TÍTULO: Modelagem Molecular de Potenciais Inibidores de Histona Deacetilase com Atividade Tripanocida
AUTORES: Alves de Souza, A. (UNIVERSIDADE ESTADUAL DE SANTA CRUZ) ; Cesário Rangel, F. (UNIVERSIDADE ESTADUAL DE SANTA CRUZ) ; da Silva Andrade, E. (UNIVERSIDADE ESTADUAL DE SANTA CRUZ) ; Bezerra Montel, A.L. (UNIVERSIDADE FEDERAL DO TOCANTINS)
RESUMO: Os ácidos hidroxâmicos são potentes inibidores de histona deacetilase (HDAC).
Pesquisas recentes demonstraram que a inibição dessa enzima tem um potencial
terapêutico por sobre diversas patologias. Entretanto, a maior dificuldade
associada ao uso desses inibidores é a elevada concentração necessária para
obtenção de atividade farmacológica. Portanto, esse trabalho tem por objetivo o
estudo das betaínas hidroxâmicas como potenciais inibidores de HDAC com atividade
tripanocida.
PALAVRAS CHAVES: Docagem; Betaínas Hidroxâmicas; Ácidos Hidroxâmicos
INTRODUÇÃO: Os ácidos hidroxâmicos são potentes inibidores da HDAC. Estudos recentes
mostraram que a inibição da HDAC possui efeitos anticancerígenos em vários tumores
de células cancerosas por meio da inibição do crescimento da célula e indução de
diferenciação celular.1 Devido a HDAC possuir um sítio ativo muito rico
em espécies químicas carregadas negativamente, foi desenvolvida a potencialização
dos ácidos hidroxâmicos, em sua forma zwitterionica, com o acréscimo do grupo
betaína na cadeia. Nesse trabalho, realizou-se um estudo in silico da interação
dos novos candidatos a fármaco com a HDAC empregando a metodologia de modelagem
molecular e Docking.
MATERIAL E MÉTODOS: As estruturas candidatas a fármacos foram construídas e pré-otimizadas com o
campo de força UFF utilizando-se o software Avogadro. Os arquivos foram abertos
com o software AutoDockTools onde foram selecionadas todas os números de
ligações rotacionáveis. Com o mesmo software foi aberto o pdb da enzima HDAC-
8 e foi selecionada a região de docagem, que engloba todos os átomos do sítio
ativo, incluindo o Zinco (Zn). O método de busca utilizado na docagem foi o
Algorítimo Genérico Lamarckiano. Executada a docagem, foram gerados 100
conformeros de cada estrutura os quais foram agrupados com RMSD igual a 2,0.
Levando-se em consideração a complementaridade do sítio ativo e a consistência
da conformação adotada, foi feita uma inspeção visual das poses dos complexos
preditos pela docagem.
RESULTADOS E DISCUSSÃO: Foram analisadas quarenta estruturas de betaínas hidroxâmicas zwitteriônicas
análogas dos ácidos hidroxâmicos. Os análogos que apresentaram melhores
resultados estão apresentados na Figura 1. O acréscimo das betaínas, nos ácidos
hidroxâmicos analisados, na forma zwitterionica, potencializou a interação dos
compostos com a enzima HDAC-8, sendo observada pelo abaixamento da energia de
ligação, quando comparada com os ácidos hidroxâmicos. O resultado mais
expressivo foi a substituição efetuada na posição 4 do anel do análogo 4
(Figura 2). O acréscimo do grupo das betaínas nos ácidos hidroxâmicos
potencializou a interação do candidato a fármaco com a HDAC-8 pelo fato destes
grupos provocarem um aumento das cargas negativas dos átomos de oxigênio que
coordenam o átomo de zinco. Além disso, o grupo betaína pode interagir com
outros grupos eletronegativos da molécula por possuir carga positiva, por
conseguinte, aumentando ainda mais a interação do candidato a fármaco e a
enzima. Cálculos mais rigorosos de QM-MM estão sendo realizados para melhores
resultados.
Figura 1
Betaínas hidroxâmicas análogas
Figura 2
Interação Betaína hidroxâmica-HDAC-8
CONCLUSÕES: Foi constatado o aumento na potência dos candidatos a fármacos com a adição do
grupo das betaínas no anel de um ácido hidroxâmico, provocando uma maior interação
com a enzima HDAC-8.
AGRADECIMENTOS: À FAPESB pela concessão de bolsa de iniciação científica.
REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICA: WANG D.; WIEST O.; HELQUIST O.; et.al. QSAR Studies of PC-3 cell line inhibition activity of TSA and SAHA-like hydroxamic acids. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, v.14, p.707-711, 2004.