Realizado no Rio de Janeiro/RJ, de 14 a 18 de Outubro de 2013.
ISBN: 978-85-85905-06-4
ÁREA: Físico-Química
TÍTULO: Estudo computacional da relação estrutura-atividade de compostos derivados do 1-(2-hidroxi-etoxi)-metil-6-(feniltio)-timina com atividade anti-HIV
AUTORES: Picanço, L.C.S. (UNIFAP) ; Medeiros, A.F. (UNIFAP) ; Sousa, M.A.C. (IFAP) ; Lobato, C.C. (UNIFAP) ; Vieira, J.B. (UNIFAP) ; da Silva, J.O. (UNIFAP) ; Hage Melim, L.I.S. (UNIFAP) ; Santos, C.B.R. (UNIFAP)
RESUMO: Derivados do 1-(2-hidroxi-etoxi)-metil-6-(feniltio)-timina (HEPT) apresentam
atividade anti-HIV foram modelados usando métodos de química quântica (HF/3-21G*)
e análise estatística de regressão linear múltipla. Os mapas de potencial
eletrostático molecular foram computados pelas cargas de Mullikan e comparados
qualitativamente na região do anel 1(N), 2 (X), 3 (N), 4 (C=O) do HEPT (potencial
negativo). Os descritores moleculares que apresentaram melhores correlações com a
atividade biológica foram: Energia de Hidratação, Coeficiente de Partição, GAP e
Moleza. O modelo QSAR teve um grau de explicação de R=91.327%, R2=83.406%,
R2ajustado=73.924% da variabilidade dos valores observados para a atividade. O
teste de significância indicou valor de F=8.796 e erro padrão estimado SEE=0.478.
PALAVRAS CHAVES: Anti-HIV; SAR; QSAR
INTRODUÇÃO: O Vírus da Imunodeficiência Humana (HIV) é o agente etiológico da Síndrome da
Imunodeficiência Humana Adquirida (SIDA) (MELO, 2008). Devido aos estudos de
relação estrutura-atividade foram identificados posições e grupos farmacofóricos
e toxicofóricos e, em 1991, foram descobertos novos compostos análogos de
nucleosídeos anti-HIV (SOUZA, 2003). Em trabalho anterior (IVAN, 2012), foi
relatada a atividade biológica anti-HIV de uma série de compostos derivados do
1-(2-hidroxi-etoxi)-metil-6-(feniltio)-timina (HEPT), um potente inibidor do
HIV-1. Neste trabalho, foram utilizados métodos de química quântica no nível de
teoria HF/3-21G*, mapas de potencial eletrostático molecular (MEP's), orbitais
de fronteiras e construção de modelo de calibração de relação estrutura–
atividade quantitativa (QSAR) para um conjunto de 15 novos derivados do HEPT. Os
MEP’s foram avaliados e usados para identificar características chaves
responsáveis pela atividade destes novos derivados. As análises SAR e QSAR foram
aplicadas pela derivação direta dos descritores eletrônicos a partir da função
de onda molecular (ZAHOUILY, 2007).
MATERIAL E MÉTODOS: Os novos derivados HEPT estudados com atividade biológica anti-HIV, foram
expressos em log(1/EC50), onde EC50 representa a concentração que produz uma
proteção de 50% das células MT-4 contra o efeito citopático de HIV-1) (BAK,
2006). As estruturas dos compostos foram construídas com o programa Gauss View
1.0, de acordo com o seguinte procedimento: inicialmente a estrutura do HEPT foi
construída e otimizada com o método ab initio HF/3-21G*, e em seguida, os demais
compostos foram construídos a partir da geometria do HEPT, e dessa forma obteve-
se as estruturas otimizadas com menor energia. A partir da conformação mais
estável de cada molécula foram realizados os cálculos dos descritores: Energia
Total, Energia Translacional, Energia Vibracional, Energia Eletrônica, Entalpia
(H), correção térmica para a energia livre de Gibbs, soma dos elétrons, energia
térmica livre, momento de dipolo total (DT), GAP, moleza (S), dureza (n),
eletronegatividade (x), entropia (S), constante volume capacidade calorífica
(CV), coeficiente de partição (logP), volume molar (V), energia de hidratação
(EH), refratividade, sufarce (Approx), surface (Grid), usando o programa
Gaussian 98 e HyperChem 6.02. Os MEP’s representam uma superfície de contorno, e
estes foram computados pelas cargas de Millikan e pelas palavras chaves
GFOLDPRINT POP=FULL, usando o software Molekel 4.2. Assim, como os orbitais de
fronteiras HOMO (orbital molecular ocupado de maior energia) e LUMO (orbital
molecular desocupado de menor energia) foram gerados e visualizados usando o
mesmo software. A QSAR foi realizada usando Statistica 6.1.
RESULTADOS E DISCUSSÃO: Na Figura 1 o MEP visa identificar as características chaves dos compostos,
usando comparações qualitativas da forma do potencial eletrostático molecular na
região do anel 1(N), 2 (X), 3 (N), 4 (C=O) do HEPT (coloração vermelha). A forma
geométrica do potencial eletrostático na região do anel é similar para todos os
compostos ativos. Portanto, compostos que têm alguma semelhança estrutural
possuem MEP’s que permitam um ser reconhecido pelo outro, apresentando
atividades biológicas similares (POLITZER, 2002).
As propriedades moleculares estão relacionadas com a atividade biológica, e as
interações entre a molécula bioativa e o receptor biológico estão associadas
diretamente com a resposta biológica, sendo estas interações descritas e
representadas por seus campos estéreos, eletrostáticos e outros campos
tridimensionais (ARROIO, 2010). Os descritores moleculares que apresentaram
melhores correlações com a atividade biológica foram: EH, logP, GAP e S. Na
análise de correlação de Pearson entre os descritores e log(1/EC50), foi
observado que a correlação entre os pares de descritores é menor que 0.999
(GAP). Enquanto que, a correlação entre os descritores e log(1/EC50) é maior que
0.505 (EH). Com os descritores obtidos foi possível construir o modelo QSAR,
através da equação:
log(1/EC50)=-2482.43+0.11(EH)-0.5(logP)-2941.09(GAP)+263.24(S), que apresentou
um grau de explicação de r=91.327%, R2=83.406%, R2ajustado=73.924% da
variabilidade dos valores observados para a atividade. O teste de significância
indicou valor de F=8.796 e erro padrão estimado de SEE=0.478. Na Tabela 1 é
mostrada a atividade anti-HIV (Log1/Ec50) experimental e predito pela análise
estatística de regressão linear múltipla e resíduos para os compostos estudados.
Figura 01
Mapa de potencial eletrostático (MEP) dos compostos
estudados com atividade anti-HIV usando o programa
Molekel 4.2
Tabela 01
Atividade anti-HIV (Log 1/Ec50) experimental e
predito pela análise estatística de regressão linear
múltipla e resíduos para os compostos estudados
CONCLUSÕES: As propriedades moleculares Energia de Hidratação (EH), Coeficiente de Partição
(logP), GAP e Moleza (S) apresentam alto potencial de relevância para a atividade
anti-HIV, de acordo com os parâmetros estatísticos obtidos pelo modelo QSAR.
Portanto, os descritores selecionados representam as características necessárias
para quantificar a atividade anti-HIV de novos derivados do HEPT, e isto significa
um resultado relativamente positivo, uma vez que estas propriedades realizam
importantes funções nas estruturas dos compostos, estabilidade molecular e
reatividade química.
AGRADECIMENTOS: Programa de Pós-Graduação da Rede Bionorte;
Laboratório de Modelagem e Química Computacional da Universidade Federal do Amapá
pelo apoio computacional.
REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICA: ARROIO, A. Propriedades químico-quânticas empregadas em estudos das relações estrutura-atividade. Química Nova, v. 33, nº. 3, p. 694-699, 2010.
BAK, A., POLANSKI, J. Bioorganic & Medicinal Chemistry. v. 14, p. 273, 2006.
IVAN, D. QSAR study for anti-HIV-1 activities of HEPT derivatives using MLR and PLS. Journal of the Serbian Chemical Society. v. 77, p. 1-25, 2012.
MELLO, A. R. M., et al. Lipodistrofia no Uso da Terapia Antiretroviral com Inibidores da Protease no HIV. Saúde & Ambiente em Revista, v. 3, nº. 1, p. 66-75, 2008.
POLITZER, P and MURRAY, J. S. Theor. Chem. 108, 134 (2002).
SOUZA, M. V. N.; ALMEIDA, M. V. Drogas Anti-VIH: Passado, Presente e Perspectivas Futuras. Química Nova, v. 26, nº. 3, p. 366-372, 2003.
ZAHOUILY, M. Arkivoc, v. 14, p. 245, 2007.