Realizado no Rio de Janeiro/RJ, de 14 a 18 de Outubro de 2013.
ISBN: 978-85-85905-06-4
ÁREA: Físico-Química
TÍTULO: Ancoramento molecular entre análogos do ácido chicórico e a HIV-1 integrase
AUTORES: Silva, E.F. (UFLA) ; da Cunha, E.F.F. (UFLA) ; Ramalho, T.C. (UFLA)
RESUMO: O objetivo do presente estudo foi verificar a relação entre os análogos ao ácido
chicórico e a enzima HIV-1integrase para se compreender o modo de interação
entre estes e propor novos e mais potentes análogos ao ácido.Para a construção
tridimensional destes análogos e determinação das cargas parciais atômicas
utilizou-se o método semi-empírico AM1(PC Spartan Pro).Para a técnica de
ancoramento molecular usou-se a estrutura cristalográfica da HIV-1integrase
com Mg2+ e para observar as interações destes compostos com o sítio ativo
utilizou-se o programa Molegro Virtual Docker.Observou-se que estes compostos
interagiam preferencialmente no sítio catalítico e a melhor conformação é aquela
onde o anel aromático de uma das extremidades está paralelo ao outro anel da
outra extremidade.
PALAVRAS CHAVES: ancoramento molecular; ácido chicórico; HIV-1 integrase
INTRODUÇÃO: O vírus da imunodeficiência humana(HIV) compromete o sistema de defesa do
organismo, pois destrói os linfócitos TCD4+ tornando assim,o indivíduo
vulnerável a outras infecções e doenças oportunistas(GARCIA,2007).O ciclo
replicativo do HIV, que ocorre no interior do linfócito T, é constituído por
várias etapas sendo estas,alvos de desenvolvimento de estratégias terapêuticas
contra a AIDS.Um dos possíveis alvos é a HIV-1 integrase por ser uma das
enzimas responsáveis pela replicação do vírus (MELO et.al.,2006).
A HIV-1 integrase é composta por uma cadeia polipeptídica simples que se dobra
em três domínios funcionais, sendo que o principal domínio catalítico contém
três resíduos ácidos, o D64(aspartato), D116(aspartato) e E152(glutamato). Estes
resíduos são altamente conservados nesta família. Foi ainda,identificado um
pequeno sítio de ligação na interface do dímero da HIV-1integrase(MARRECA,2003).
A HIV integrase é responsável pela inserção do DNA viral no cromossomo
do hospedeiro, sendo que sua inibição contribuirá para a inibição da replicação
viral. A inexistência de homólogos celulares desta enzima e sua alta conservação
fazem com que haja uma diminuição dos efeitos colaterais e uma diminuição na
resistência viral, respectivamente(FERREIRA et.al.,2010).LIN e colaboradores
(1999) sintetizaram uma série de análogos ao ácido chicórico com potencial
inibitório contra a integrase. O ácido L-chicórico é um inibidor não competitivo
reversível da integrasse, in vitro, e da integração do HIV in vivo(FERREIRA et.
al.,2010).O presente estudo investigou a relação entre a enzima HIV-integrase e
estes análogos de forma a entender o modo de interação entre eles e propor novos
e mais potentes análogos ao ácido chicórico.
MATERIAL E MÉTODOS: Os análogos ao ácido chicórico foram construídos tridimensionalmente e as cargas
parciais atômicas destes compostos foram calculadas através do método semi-
empírico AM1, utilizando-se o programa PC Spartan Pro. Para a técnica de
ancoramento molecular utilizou-se a estrutura cristalográfica da HIV-1 integrase
com Mg2+ obtida do banco de dados de proteína,PDB (Protein Data Bank,código:
1BL3). Para observar as interações destes compostos com o sítio ativo, utilizou-
se o programa Molegro Virtual Docker.
RESULTADOS E DISCUSSÃO: Existem dois possíveis sítios de interação nesta enzima: o sítio catalítico e o
sítio entre o dímero. Os resultados do ancoramento estão apresentados na tabela
1.
Como pode ser observada, a preferência de interação destes compostos, em ambas
estereoquímicas, é no sítio catalítico da HIV-1 integrase, corroborando com dados
experimentais(LIN, 1999). O composto mais potente da série ( Figura 1) também é o
que melhor interagiu com a enzima (ΔE= -178,25 kcal.mol-1) (Tabela 1). Ele
interagiu através de interações eletrostáticas com os três resíduos catalíticos.
Além disso, a carbonila de um grupo – OAc coordenou com o cátion Mg+2.
Figura 1
Composto ancorado no sítio ativo da HIV-1
integrase.
Tabela 1
Valores de IC50 exp. da HIV-1 integrase e de
energia de interação intermolecular com análogos do
ácido chicórico.
CONCLUSÕES: O estudo de interação entre os análogos do ácido chicórico e a HIV-1 integrase
revelou que estes compostos interagem preferencialmente no sítio catalítico e
que,
a conformação preferencial é aquela onde o anel aromático de uma das extremidades
está paralelo ao outro anel da outra extremidade.
AGRADECIMENTOS: FAPEMIG
REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICA: FERREIRA, R. C. S.; RIFFEL, A.;SANT'ANA, A. E. G. HIV: Mecanismo de replicação, alvos farmacológicos e inibição por produtos derivados de plantas. Química Nova, v.33, n.8, p.1743-1755,2010.
GARCIA, M. et al. Atlanta, GA: American Cancer Society, 2007.
LIN, Z.; Neamati, N.; Zhao, H. et al. J. Med. Chem, 1999, 42, 1401.
MARRECA, M. L.; LEE, K. W.; CHIMIRRI, A. et al. Bioph. J. 2003, 84, 1450.
MELO, E. B.; BRUNI, A. T.; FERREIRA,M.M. C. Inibidores da HIV-integrase: Potencial Abordagem farmacológica para o Tratamento da AIDS.Química Nova, v.29,n.3,p. 555-562,2006.
PEÇANHA, E. P.; ANTUNES, O. A.C.; TANURI, A. Estratégias farmacológicas Pará a terapia anti-AIDS . Química Nova , v.25, n.6b, p.1108-1116,2002.