Estudo de QSAR3D de compostos derivados de halolactonas como potenciais inibidores da enzima Transcriptase Reversa do HIV-1

ISBN 978-85-85905-23-1

Área

Físico-Química

Autores

Costa, A.P. (UFPA) ; Paes, S. (UFPA) ; Molfetta, F.A. (UFPA)

Resumo

Realizou-se o estudo QSAR3D dos compostos derivados de Halolactonas utlizando descritores tridimensionais para elaboração de modelos QSAR3D capazes de identificar características estruturais importantes por meio de mapas de contorno para propor novos candidatos a fármacos com atividade anti-HIV-1. Utilizou-se o software Open3DALIGN 2.3 alinhamento das moléculas do conjunto e foi feito o estudo de QSAR3D no sofware Open3DQSAR 2.3, sendo realizado um pré-processamento para redução de variáveis por meio dos métodos PLS, FFD e UVE-PLS. O melhor modelo foi obtido pela regressão FFD que apresentou os seguintes parâmetros estatísticos de validação: R2trein=0,7628; Q2loo=0,5645; Q2lmo=0,5504; R2test=0,6107 o que demonstra que o modelo é robusto e com um excelente poder preditivo.

Palavras chaves

QSAR3D; Halolactonas; Aids

Introdução

A Síndrome da Imunodeficiência Adquirida (Acquired Imunodeficiency Syndrome -AIDS) é uma epidemia global causada pelo vírus da imunodeficiência humana (Human Immunodeficiency Virus - HIV), cujo ataque no sistema imune do corpo humano resulta em um progressivo declínio da função imunológica. O vírus HIV pode ser classificado em dois tipos, sendo HIV-1 o qual é o principal agente causador da disseminação da AIDS no mundo e possui o curso mais agressivo da doença, e o HIV-2 que ocorre em regiões predominantemente no continente africano (Nagai et al., 2017). O genoma do retrovírus é constituído por uma fita única de RNA, que se reproduz dentro das células hospedeiras pela transcrição do RNA em DNA. Desta forma, diversas enzimas do ciclo de replicação do vírus HIV têm sido alvo de pesquisa para o desenvolvimento de fármacos para o tratamento e cura da AIDS, tais como a Transcriptase Reversa (TR) (Tekeste et al., 2015). Sendo assim, Han e colaboradores (Han et al., 2015) testaram compostos derivados de halolactonas como inibidores de TR e determinaram seus valores de atividade HIV-1.O estudo QSAR3D é uma importante ferramenta computacional para o planejamento de fármacos visto que este método é utilizado para quantificar a correlação entre a estrutura química (propriedades moleculares e eletrônicas) e a atividade biológica (propriedades farmacológicas (Dong et al, 2018). QSAR3D avalia as moléculas em três dimensões, utilizando os campos de interação molecular (molecular interaction fields – MIF’s) como as variáveis independentes para o modelo (Cramer et al,1988). Desta forma, o presente trabalho tem como objetivo gerar modelos de QSAR3D capazes de predizer a atividade biológica de compostos derivados de halolactonas com potencional inibidor do vírus HIV-1.

Material e métodos

O conjunto de moléculas foi submetido a um alinhamento estrutural através do software Open3DALIGN 2.3 de forma que os derivados de halolactonas apresentassem conformações semelhantes, e a partir da sobreposição classificou-se a qualidade de cada alinhamento por uma pontuação, no qual indicou a molécula de referência para a realização do cálculo. As moléculas alinhadas foram inseridas em uma caixa de grade tridimensional reticulada e para cada ponto de interação entre a sonda virtual e a molécula foram calculados os campos esteroquímicos e eletrostáticos. A partir dos valores do campos calculados, utilizaram-se os métodos de regressão PLS, FFD e UVE- PLS para gerar modelos estatísticos que correlacionassem a atividade biológica com os descritores tridimensionais. Os coeficientes das regressões foram convertidos em mapas de contorno através do program Pymol, os quais permitiram a visualização das contribuições de ambos campos de interação molecular.

Resultado e discussão

Os modelos QSAR3D construídos por meio dos métodos de seleção de variáveis PLS, FFD e UVE-PLS. A partir dos resultados estatísticos constatou-se que o melhor modelo foi aquele que utilizou o método FFD para a PC =1 e seus parâmetros são: R²trein= 0,7628, Q²loo= 0,5645, Q²lmo= 0,5504 e R²test=0,6107, o que demonstra robustez e poder preditivo uma vez que seus parâmetros estão acima dos valores determinados pela literatura em que R² > 0,6 Q²LOO > 0,5 (Melo et al, 2016). Sendo assim, o modelo é capaz de explicar 76,28% e predizer 56,45% da variância.O resultado do teste F (51,45) foi bem maior que seu valor de referência tabelado para 95% de significância (2,71, para p=5 e n- p-1=20), o que indica que a informação sobre a atividade biológica fornecida pelo modelo é significativa.Por meio dos mapas estereoquímicos (Figuras 2a- 2c), nota-se que o composto 13a apresenta um grupo volumoso na posição R2 (Figura 1), o que favorece o aumento da atividade biológica, sendo um comportamento não observado nos demais . Para a contribuição estereoquímica desfavorável mostrada em amarelo (Figura 2d-2f) observa-se que o composto 13g (Figura 2e) e 13u (Figura 2f) apresentam substituintes volumosos inseridos na posição R3 que diminuem a afinidade pelo receptor, sendo responsável pela redução da atividade biológica. Para a contribuição eletrostática. observa-se que o ataque nucleofílico na posição R2 favorece a atividade do composto 13a Figura 2(g), o que sugere substituições de grupos eletropositivos nesta posição para aumentar o potencial de atividade biológica. Destarte, para ambos compostos 13g e 13u das Figuras 2(h) e 2(i) a contribuição ocorreu pelo ataque nucleofílico em R3.

Estrutura química matriz do conjunto de derivados de halolactonas


Mapas estereoquímicos e eletrostáticos dos compostos de estudo

Conclusões

Neste trabalho, foi possível realizar um estudo QSAR 3D no programa Open3DQSAR utilizando-se da regressão de mínimos quadrados parciais (PLS).O melhor modelo foi aquele que utilizou o método FFD, e o mesmo foi validado de acordo com parâmetros estatísticos. Foi possível construir os mapas de contribuição, em que foi possível observar as contribuições positivas e negativas das moléculas mais ativa, intermediária e menos ativa em relação à atividade biológica. O método mostrou-se útil e preditivo na compreensão da ação das moléculas frente a um alvo enzimático e suas informações sobre os mapas de contribuição são de grande relevância no planejamento de inibidores contra a enzima de Transcriptase Reversa do vírus do HIV-1 com potencial farmacológico.

Agradecimentos

Agradecimentos à UFPA pela bolsa concedida

Referências

CRAMER, R. D. et al Am. Chem. Soc. 1988, 110, 5959
DONG, X.-H. et al. Role of Porphyromonas gingivalis outer membrane vesicles in oral mucosal transmission of HIV. 2018.
HAN, X. et al. Halolactones are potent HIV-1 non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors Gainesville, FL, USA, 2007.
MELO, E. B. et al. Estudo Computacional de 1H-Imidazol-2-IL-Pirimidina-4,6-Diaminas para a identificação de potenciais precursores de novos agentes antimaláricos.2016.
NAGAI, K. et al. Reporting quality of randomized controlled trials in patients with HIV on antiretroviral therapy: a systematic review. Dec 2017.
TEKESTE, S. S. et al. Interaction between Reverse Transcriptase and Integrase Is Required for Reverse Transcription during HIV-1 Replication. Dec 2015.