Síntese de Análogos da Combretastatina A-4

ISBN 978-85-85905-25-5

Área

Química Orgânica

Autores

Silva, W.P. (UFPE) ; Santos, C.L.A.A. (UFPE) ; Santos, J.A.M. (UFRPE) ; Oliveira, R.A. (UFPE) ; Seabra, G.M. (UFPE) ; Menezes, P.H. (UFPE)

Resumo

Combretastatina A-4 (CA-4) é um estilbeno de geometria Z isolado em 1979 por Pettit e colaboradores. O modo de ação desse composto baseia-se na inibição do crescimento de células tumorais impedindo a polimerização da tubulina. Este trabalho descreve a síntese de dois análogos da CA-4 a partir de uma reação de acoplamento cruzado catalisada por paládio entre teluretos vinílicos aromáticos e trifluoroboratos de potássio arílicos. Os análogos desejados foram obtidos em rendimentos moderados e de maneira estereosseletiva.

Palavras chaves

Combretastatina A-4; Acoplamento cruzado; Catálise com paládio

Introdução

Árvores da família das combretataceae são utilizadas na medicina tradicional da África e da Índia por décadas. Em 1979 Pettit e colaboradores realizaram um estudo do crescimento de células tumorais utilizando o salgueiro africano combretum canffrum. Esse estudo levou ao isolamento e determinação estrutural de uma série de compostos biologicamente ativos, onde destacou-se a combretastatina A-4 (CA-4), um estilbeno de geometria Z ativo. A maioria das estratégias para síntese da CA-4 é baseada na reação de Wittig, onde misturas de isômeros são obtidos (CIRLA e MANN, 2003). Devido a importância medicinal da CA-4, a busca pela obtenção de análogos síntéticos mais potentes na inibição do crescimento de células tumorais é um assunto bastante atual. Nesse sentido, este trabalho tem como objetivo de sintetizar análogos da CA-4 com possível atividade antitumoral (SEDDIGI, Z. S, et al., 2017).

Material e métodos

A síntese dos análogos desejados foi baseada em dois fragmentos principais A e B. O fragmento A é um telureto vinílico e foi obtido a partir da reação de hidroteluração do alquino correspondente de acordo com metodologia desenvolvida por nosso grupo (OLIVEIRA, et al., 2010). O fragmento B é um trifluoroborato orgânico arílico e foi obtido a partir dos ácidos borônicos correspondentes a partir da reação com KF, seguindo a metodologia de Lennox e Lloyd-Jones (2012). A junção dos dois fragmentos foi realizada utilizando o procedimento baseado na reação de acoplamento cruzado catalisada por paládio (CELLA E STEFANI 2006). Obtenção de estilbenos de geometria Z: À uma suspensão do telureto vinílico [fragmento A (0,5 mmol, 58,6 mg) e do trifluoroborato orgânico arílico (0,6 mmol) em MeOH (4 mL) foi adicionado Pd(PPh3)4 (0,04 mmol) e Ag2O (1 mmol). A mistura foi irradiada sob ultrassom e monitorada por CCD. A reação foi diluída com AcOEt (15 mL) e lavada com solução saturada de NH4Cl (2 x 10mL) e água (2 x 30mL). Secagem sob MgSO4 seguido de filtracao e remoção do solvente in vacuo levou à um óleo que foi purificado por coluna cromatográfica em gel de sílica.

Resultado e discussão

Os fragmentos A e B necessários para a síntese dos compostos desejados foram preparados de acordo com o Esquema 1. O telureto vinílico (Fragmento A) foi obtido com um rendimento de 60% a partir da reação de hidroteluração do alquino correspondente [Esquema 1(a)] e caracterizado por RMN de 1H, 13C e 125Te. Os trifluoroboratos de potássio arílicos (Fragmento B) foram preparados a partir da metodologia descrita por Lloyd-Jones e colaboradores e caracterizados por RMN de 1H, 13C, 11B e 19F [Esquema 1(b)]. A reação de acoplamento entre os fragmentos A e B foi realizada utilizando um procedimento descrito por Stefani e colaboradores. Os estilbenos de geometria Z foram obtidos de maneira estereosseletiva em rendimentos moderados e caracterizados por RMN de 1H e 13C (Esquema 2).

Obtenção dos fragmentos A (a) e B (b).


Esquema 2. Síntese dos Z-Stilbenos.

Conclusões

Os análogos desejados da CA-4 foram obtidos de maneira estereosseletiva e em rendimentos moderados. A estratégia utilizada mostrou-se eficiente e flexível em design, visto que novos análogos podem ser obtidos alterando os grupos substituintes tanto no Fragmento A como no Fragmento B. Estudos da atividade antitumoral dos análogos sintetizados encontram-se em andamento em nosso grupo.

Agradecimentos

Ao CAPES; CNPQ; DQF-UFPE.

Referências

CELLA, R.; STEFANI, H. A.. Ultrasound-assisted synthesis of Z and E stilbenes by Suzuki cross-coupling reactions of organotellurides with potassium organotrifluoroborate salts. Tetrahedron, n. 24, p. 5656-5662, 2006.
CIRLA, A.; MANN, J.. Combretastatins: from natural products to drug discovery. Natural Product Reports, n. 6, p.558-564, 2003.
LENNOX, J. J.; LLOYD-JONES, G. C.. Preparation of Organotrifluoroborate Salts: Precipitation-Driven Equilibrium under Non-Etching Conditions. Angewandte Chemie International Edition, n. 37, p.9385-9388, 2012.
OLIVEIRA, J. M., PALMEIRA, D. J., COMASSETO, J. V., MENEZES, P. H. Influence of different protecting groups on the regioselectivity of the hydrotelluration reaction of hydroxy alkynes. Journal of the Brazilian Chemical Society, n. 2, p. 362–366, 2010.
SEDDIGI, Z. S; MALIK, S. M.; SARASWATI, A. P.; AHMED, S. A.; BABALGHITI, A. O.; LAMFON, H. A.; KAMAL, A.. Recent advances in combretastatin based derivatives and prodrugs as antimitotic agents. Medchemcomm, n. 8, p.1592-1603, 2017.