Condensação por Knoevenagel assistida por micro-ondas e redução ene biocatalítica pelo fungo marinho Penicillium citrinum

ISBN 978-85-85905-25-5

Área

Química Orgânica

Autores

Cardoso, R.S. (UNIFAP) ; Quintero Jimenez, D.E. (UNIFAP)

Resumo

Reações em condições adequadas tornan-se mais necessárias. o uso de solventes não-tóxicos, para fornecer rendimentos e purificação facil. A pesquisa desenvolveu a síntese de Knoevenagel a partir de aldeídos e malononitrila ou cianoacetamida via radiação de microondas usando os solventes metanol, etanol e água em condições de Green Chemistry. foi mostrada a reação de condensação de Knoevenagel entre os elementos a cima. As condições reacionais foram: 30 min com trietilamina ou piridina e 4 mL de solução de NaCl, obtendo 89-98% de produtos recristalizado. Com os adutos obtidos, a bio-hidrogenação foi realizada com o uso do fungo derivado do mar Penicillium citrinum CBMAI 1186. Os rendimentos foram 85-90%. O produto quiral obtido por biohidrogenação sofre racemização, efeitos de solventes.

Palavras chaves

síntese de Knoevenagel; recristalização; racemização

Introdução

A síntese orgânica convencional teve uma significante contribuição na produção de uma série de compostos, principalmente moléculas com potencial para aplicações farmacêuticas [1]. No entanto, muitos procedimentos sintéticos convencionais são caracterizados por um forte impacto negativo quando estes são avaliados pelos princípios da Química Verde, como o uso de solventes tóxicos, grande consumo de energia ou a baixa economia atômica [2]. É possível notar a incorporação gradativa destes parâmetros na síntese orgânica contemporânea, avaliando a evolução dos procedimentos sintéticos utilizados, por exemplo, na condensação de Knoevenagel, um tipo de condensação aldólica, desde sua descoberta no século 20. A condensação de Knoevenagel sempre esteve presente em uma ampla gama de reações na química orgânica devido ao seu potencial para formar novas ligações carbono-carbono [3]. Esta reação é geralmente realizada entre substâncias carboniladas (aldeídos ou cetonas) e compostos metilênicos ativos (moléculas portadores de hidrogênios ácidos) na presença de diferentes tipos de catalisadores, ácidos, bases e solventes [4]. Sendo assim, o que difere a condensação de Knoevenagel frente às reações aldólicas clássicas é a elevada acidez dos compostos metilênicos ativos (pKa < 15) quando comparados aos hidrogênios α-carbonílicos (pKa 19-22) das cetonas e dos aldeídos [5]. O mecanismo geral desta reação é demonstrado no Esquema 1. A etapa inicial envolve a desprotonação do composto metilênico ativo (malononitrila – pKa 11) pela trietilamina (TEA), a qual exerce a função de catalisador. Após a geração do ânion, a acetofenona sofre o ataque nucleofílico do mesmo, gerando um intermediário que, ao eliminar uma molécula de água (condensação), resulta no aduto de Knoevenagel funcionalizado

Material e métodos

Benzaldeído 1a (99%), 4-bromobenzaldeído 1b (99%), 4-formilbenzoato de metila 1c (99%) 4-clorobenzaldeído 1d (99%), (99%), 4-flúor-benzaldeído 1e (99%), 4-dimetilaminobenzaldeído 1f, 4-nitrobenzaldeído 1g (99%), 4- metoxibenzaldeído 1h (99%), 4-hidroxibenzaldeído 1i (99%), vanilina 1j (99%), 3,4,5-trimetoxibenzaldeído 1k (99%), furfural 1l (99%), cianoacetato de metila 2’ (99%), 5,5-dimetilciclo-hexano-1,3-diona 3’ (99%), acetofenona 4a (99%), 4-bromoacetofenona 4b (99%), 4-metilacetofefona 4c (99%), 4- clorocetofefona 4d (98%), 2,4-diclorocetofefona 4e (98%), 4-flúor- acetofenona 4f (99%), 4-metoxiacetofenona 4g (99%), 4-hidroxiacetofenona 4h (99%) 2-acetilfurano 4i (99%), malononitrila 5’ (99%), trietilamina (95%), e os solventes hexano, acetato de etila, metanol, THF, DMSO, acetona, etanol, DMSO-d6 (99,9%), MeOD (99,9%), CDCl3 (99,8%) e acetona- d6 (99,9%) foram obtidos de fontes comerciais e utilizados sem prévia purificação (Aldrich, Fluka, Synth, Merck e Vertec). As cromatografias em camada delgada foram realizadas em placas da marca DC-Fertigfolien ALUGRAM® XTra SIL G/UV254, com camada de 0,20 mm de sílica gel 60 com indicador fluorescente UV254. Síntese de adutos de Knoevenagel entre aldeídos e cianoacetato de metila 2’ por irradiação micro-ondas Em um balão reacional de 25 mL foram adicionados 1 mmol de aldeído aromático 1a-l, 1 mmol de cianoacetato de metila 2’ e uma mistura de H2O/TEA ou EtOH/TEA (5 mL/15 µL). A reação foi realizada em um reator micro-ondas, com agitação magnética por 30 min a 85 oC, quando foi utilizada a água, e a 65 ºC quando foi utilizado o etanol, com uma potência de 55 W. O progresso da reação foi monitorado por CCD utilizando como eluente uma mistura de hexano e acetato de etila (7:3 ou 6:4). Posteriormente, realizou-se a extração líquido

Resultado e discussão

Ao realizar um levantamento bibliográfico recente (2013-2018) na base de dados Reaxys (acesso: 05/2018) sobre a síntese do aduto de Knoevenagel 2a utilizando o benzaldeído 1a (o mais comumente aldeído utilizado) e o cianoacetato de metila 2’, notou-se que algumas metodologias eficientes foram descritas. Nestes estudos, valores de rendimentos superiores a 60% para a síntese do aduto 2a foram descritos (Tabela 7, entradas 1-6) e podem ser caracterizadas como metodologias verdes, pois utilizaram solventes amigáveis ao meio ambiente, como H2O, EtOH e MeOH. Contudo, os tempos das reações em alguns casos foram elevados (14-24 h) e foi necessário o uso de catalisadores específicos, como polímeros, nanopartículas magnéticas funcionalizadas, sais, bases ou líquidos iônicos [74-79]. Também de acordo com o levantamento da literatura, para nosso conhecimento, existe apenas um estudo descrevendo o uso de MO aplicada nesta reação, descrito por AYOUBI [80]. Este trabalho (1994) utilizou a piperidina como um aditivo básico e demonstrou ser eficiente, visto os baixos tempos reacionais necessários (3 min), elevado valor de rendimento obtido (97%) e por não utilizar solvente (Tabela 7, entrada 7). Porém, se fez necessário o uso de uma alta potência (250 W). Sendo assim, constatando que as radiações MO foram pouco exploradas na literatura para este tipo de reação e se mostraram promissoras, pois atendem alguns dos princípios da Química Verde, foram desenvolvidas neste trabalho metodologias sintéticas alternativas para a síntese de adutos de Knoevenagel utilizando este tipo de energia eletromagnética.

Conclusões

Através da assistência do aquecimento via irradiação MO foi possível desenvolver uma metodologia para a síntese de adutos de Knoevenagel entre aldeídos aromáticos e o cianoacetato de metila 2’ através de reações com curtos períodos reacionais de 30 minutos, utilizando solventes verdes como água ou etanol e atingindo bons rendimentos na faixa de 70-90%. Destacou- se também o fácil procedimento de purificação utilizado, o qual envolveu a lavagem da reação “bruta” com hexano a quente resultando nos adutos de Knoevenagel 2a-l puros. Foram sintetizados doze compostos dos quais, com exceção do aduto

Agradecimentos

Agradeço ao meu querido orientador David Esteban, ao outros professores do colegiado aos meus amigos do curso e minha família.

Referências

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