Síntese e Avaliação Antifúngica dos mesoiônicos do sistema 1,3-tiazólio-5-tiolatos contra as cepas de Cryptococcus

ISBN 978-85-85905-25-5

Área

Química Orgânica

Autores

da Silva Alves, F. (UFPB) ; Diógenes da Silva Souza, H. (UFPB) ; Santos Vieira de Lima, P. (UFPB) ; Lira Anesio, I. (UFPB) ; Vilar Cordeiro, L. (UFPB) ; de Oliveira Lima, E. (UFPB) ; Filgueiras de Athayde-filho, P. (UFPB) ; Farias de Oliveira, R. (UFPB) ; Pinheiro de Sousa, A. (UFPB) ; Maria Sales de Assis, K. (UFPB)

Resumo

Neste trabalho foi realizada a síntese dos mesoiônicos do sistema 1,3- tiazólio-5-tiolato a partir da ciclodesidratação de amidoácidos usando anidrido acético, seguido de uma cicloadição e cicloreversão 1,3-dipolar in situ, utilizando CS₂ . Foram avaliadas as atividades antifúngicas dos compostos, contras as cepas de Cryptococcus, onde apresentaram um potencial de moderado a forte com a CIM entre 64-1024 µg/mL.

Palavras chaves

Síntese; Mesoiônicos; Cryptococcus

Introdução

A necessidade de pesquisa no desenvolvimento de novos antibióticos demonstra um aumento preocupante na frequência de infecções fúngicas oportunistas que constituem um grave problema de saúde pública, afetando principalmente o âmbito hospitalar, em particular aquelas causadas por Cryptococcus spp (SIDRIM, 2010). Dentre os compostos heterocíclicos, os compostos da classe mesoiônicos têm características estruturais interessantes, fornecidas pelo seu caráter tipo betaína representa uma relevante unidade na fabricação de novos fármacos. Os compostos mesoiônicos consistem em um anel heterocíclico de cinco membros onde as cargas positivas e negativas são deslocalizadas dentro de um sistema de π elétrons (MAITY, p. 1, 2018). Os compostos mesoiônicos apresentam propriedades físicas e químicas que permitem aplicações como anti-inflamatórias (DESHPANDE et al, p. 180, 2011), antibacterianas (DESHPANDE e PAI, 2010) e antitumorais (GALUPPO et al, p. 41, 2016), bem como a grande suscetibilidade ótica de não-linear (BARBOSA- FILHO et al, p. 677, 2019). Portanto, levando-se em consideração o potencial dos mesoiônicos na construção para a elaboração de candidatos a fármacos, foram sintetizados dois compostos de mesoiônicos do sistema 1,3-tiazólio-5- tiolato e avaliar o seu potencial de atividade antifúngica contra fungos dos gêneros Cryptococcus.

Material e métodos

Os compostos mesoiônicos 2-(4-clorofenil)-4-fenil-3-metil-1,3-tiazólio-5- tiolato (2a) e 2-(4-clorofenil)-4-(4-isopropilfenil)-3-metil-1,3-tiazólio-5- tiolato (2b) foram sintetizados de acordo com o procedimento descrito por Barbosa-Filho et al (2019) usando os amidoácidos N-(4-clorobenzoil)-N-metil- C-fenilglicina (1a) e N-(4-clorobenzoil)-N-metil-C-(4-isopropilfenil)glicina (1b) respectivamente. N-(4-clorobenzoil)-N-metil-C-arilglicina (8,23 mmol) foi dissolvida em anidrido acético (10 mL), que foi aquecida a 55 °C durante 60 minutos. A mistura reacional foi esfriada até à temperatura ambiente, adicionou-se 10 mL de dissulfeto de carbono, resultando na formação de uma solução vermelha que foi aquecida a 65 °C durante 60 minutos. A mistura reacional foi esfriada e permaneceu em repouso durante 48 h. Uma solução de metanol/água (1:1) foi adicionado até a solução ficar turva. Após 24 h, os compostos 2a e 2b precipitaram em forma de agulhas e foram recristalizados em etanol. As estruturas foram confirmadas por técnicas espectroscópicas de Infravermelho e RMN de Hidrogênio. Os compostos foram submetidos aos ensaios biológicos para avaliação da atividade antifúngica nas cepas de Cryptococcus gattii INCQS-40113, Cryptococcus neoformans LM- 260, Cryptococcus neoformans FCF-119. Os compostos foram devidamente solubilizados em dimetil-sulfóxido (DMSO) numa proporção de até 10 % e tween 80 a 0,02%. Em seguida, foi completado com água destilada esterilizada (q.s.p. 3mL) para obter uma emulsão na concentração inicial de 1024 µg/mL. Para o controle dos resultados dos ensaios biológicos, foi usado como padrão o Anfotericina B (32 μg/mL) para inibição dos fungos.

Resultado e discussão

Os compostos mesoiônicos 2a e 2b foram pela ciclodesidratação 1a e 1b, respectivamente usando o anidrido acético como agente desidratante seguido de uma cicloadição e cicloreversão 1,3-dipolar com CS₂. A rota sintética pode ser vista na figura 1. Nos espectros de infravermelho dos compostos 2a e 2b, a principal característica observada é o estiramento em 1290-1280 cm^-1 referente ao C-S^-. Na faixa de 1602- 1480 cm^-1 corresponde a deformação axial de C=C e C=N dos anéis mesoiônicos e aromáticos. Nos espectros de RMN ¹H foram observados o singleto para o três hidrogênios métilicos em δ 3.59 ppm para os dois mesôionicos. Para o composto 3b foram observados dois sinais adicionais: um dupleto para seis hidrogênios em δ 1.26 ppm e um septeto em 2.96 ppm. Os átomos de hidrogênios referentes aos anéis aromáticos apresentam na faixa de 7.80-7.38 ppm. A atividade antifúngica in vitro dos compostos 2a e 2b foi avaliada contra três cepas de fungos patogênicos de Cryptococcus. As substâncias apresentaram inibição frentes de 100% frente às cepas de fungos. O composto 2a apresentou uma concentração inibitória mínima (CIM) de 64 µg/mL contra C. gattii INCQS-40113, uma 128 µg/mL contra C. neoformans LM-260 e 512 µg/mL C. neoformans FCF-119. Já o composto 2b apresentou uma CIM de 128 µg/mL contra C. gattii INCQS-40113 e uma CIM de 1024 µg/mL contra C. neoformans LM-260 e C. neoformans FCF-119.

Esquema de reação da síntese dos compostos mesoiônicos 2a e 2b descritos na metodologia.

Conclusões

A rota sintética utilizada para a síntese dos mesoiônicos 2a e 2b mostrou-se ser simples, eficaz e apresentou bons rendimentos. Na avaliação antifúngica, os compostos investigados apresentam atividades antifúngicas, sendo classificadas com um potencial moderado a forte para as cepas analisadas neste estudo com a CIM entre 64-1024 µg/mL.

Agradecimentos

Ao CNPq, Capes e PPGQ pelo apoio financeiro

Referências

BARBOSA-FILHO, R.; NOGUEIRA, M. A. M.; SOUZA, H. D. S.; LIRA, B. F.; ATHYADE-FILHO, P. F.; ARAÚJO, C. B. First Hyperpolarizability of 1,3 Thiazolium-5-Thiolates Mesoionic Compounds. The Journal of Physical Chemistry C, v. 123, 677-683, 2019.

DESPANDE, S. R.; PAI, K. V.; PAI, R. S. Design and synthesis of certain mesoionic sydnonyl styrylketones as potential nonsteroidal antiinflammatory agentes. Arzneimittelforschung, v. 61, n. 3, 180-185, 2011.

GALUPPO, L. F.; LÍVERO, F. A. R.; MARTINS, G. G.; CARDOSO, C. C.; BELTRAME, O. C.; KLASSEN, L. M. B.; CANUTO, A. V. S.; ECHEVARRIA, A.; TELLES, J. E. Q.; KLASSEN, G.; ACCO, A. Sydnone 1: A Mesoionic Compound with Antitumoral andHaematological EffectsIn Vivo. Basic & Clinical Pharmacology & Toxicology, v. 119, 41–50, 2016.

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SIDRIM, J. J. C.; ROCHA, M. F. G. Micologia médica à luz de autores contemporaneous. 1° Ed. Guanabara Koogan, Rio de Janeiro, Brasil, 2003.