POTENCIAL ANTILEISHMANIAL DE COMPLEXO DE CADMIO CONTRA LEISHMANIA AMAZONENSES E LEISHMANIA MAJOR

ISBN 978-85-85905-25-5

Área

Bioquímica e Biotecnologia

Autores

Bastos, R.S. (UFMA-CIENATEC) ; Araujo, J.L. (UFMA-CIENATEC) ; Sousa, M.B. (UFMA-CIENATEC) ; Silva, W.F. (UFMA) ; Faria, M.B. (UFMA) ; Ribeiro, F.V.S. (IFPA) ; Silva, S.T.P. (IFPA) ; Barbosa, E.S. (UFPA) ; Rocha, J.A. (UFMA-CIENATEC) ; Lima, B.A.V. (UFMA-CIENATEC)

Resumo

A Leishmania é um protozoário patogênico agente causador da leishmaniose, ocorre por picadas de flebotomíneos, presente em três formas cutânea, mucocutânea e visceral. objetivo deste estudo foi realizar as interações in sílico do complexo di-l-cloro- bis [cloro (4,7-dimetil-1, 10-fenantrolina) cádmio (II)] com dois alvos de leishmania 1LML e 5GO1. O melhor resultado da docagem molecular foi o alvo da L. major, com uma energia de ligação de -7,64 kcal mol-1, sua constante de inibição foi de 2,5 µM, demonstrando o potencial para o desenvolvimento de drogas contra esse parasita.

Palavras chaves

Docagem Molecular; Cádmio; Leishmania

Introdução

A Leishmania é um protozoário patogênico agente causador da leishmaniose (TVEDTEN, 2012), atualmente a terceira doença parasitaria mais importante, logo após a malária e a filariose linfática. A leishmaniose é responsável por 59.000 mortes por ano, presente de forma genérica em 88 países, presente na Europa nos países França, Itália, Grécia, Malta, Espanha e Portugal, contudo não é presente no sudeste asiático (BARRETT e STANBERRY, 2009). A transmissão da leishmania ocorre por picadas de flebotomíneos, presente em três formas cutânea, mucocutânea e visceral (KIM; WEISS; TANOWITZ, 2016). Estima-se um total de 14 milhões de pessoas infectadas por leishmania em todo mundo, o melhor habitat para os vetores são florestas tropicais presentes na América Latina (VEGA-LOPEZ e RITCHIE, 2014). O objetivo deste estudo foi realizar as interações in sílico do complexo di-l- cloro-bis [cloro (4,7-dimetil-1, 10-fenantrolina) cádmio (II)] (WARAD et al. 2012) com dois alvos de leishmania, LEISHMANOLYSIN (SCHLAGENHAUF; ETGES; METCALF, 1998) para a Leishmania major e para Leishmania amazonenses a proteína da Nucleoside diphosphate kinase (MISHRA et al., 2017), com códigos respectivos 1LML e 5GO1, disponíveis no banco de dados Protein Data Bank (BERMAN et al., 2000) visando o estudo da sua atividade inibitória por meio de docagem molecular.

Material e métodos

Foi feito a otimização molecular do complexo de cadmio através do programa Gaussian 9w (Gaussian, 2009), O método adotado foi o Density Functional Theory (STRATMANN et al., 1997), com funcional hibrido B3LYP (JAIN; AHUJA; SHARMA, 2004) e conjunto de base SDD (CAO e DOLG, 2002). Realizou-se as docagens através do software AutoDockTolls 1.5.6 (Morris et al., 2009), para o preparo do ligante e da macromolécula, adicionando os hidrogênios, realizando o cálculo parcial de cargas Gasteiger, mesclando os hidrogênios não polares. O grid foi selecionado nas coordenadas x, y e z do sitio ativo, do resíduo LYS 11 para a Nucleoside diphosphate kinase (5GO1) e HIS 264 para LEISHMANOLYSIN (1LML), utilizando uma caixa cúbica de 60 x 60 x 60 e um parâmetro metálico AD4. O algoritmo adotado no processo foi o Lamarckian GA. Durante a simulação ocorreu 100 corridas com 150 populações e evals long, por fim analisando as melhores conformações (ROCHA, 2018).

Resultado e discussão

O melhor resultado da docagem molecular foi o alvo da L. major, com uma energia de ligação de -7,64 kcal mol-1, sua constante de inibição foi de 2,5 µM (Tabela 1), essa interação não gerou pontes de hidrogênio, porem formou 11 interações hidrofóbicas. A 1LML é o principal componente da promastigota, sendo ativa na superfície dos polipeptídicos, lipofosfoglicanos e glicoinositolfosfolipídeo, possuindo papel de importância para injeção dos prosmatigotas na alimentação dos flebotomíneos, gerando dessa forma infecção dos macrófagos (SCHLAGENHAUF; ETGES; METCALF, 1998). KEIGHOBADI et al. (2019) realizou estudo de reaproveitamento de antifúngicos azólicos testando o potencial de atividade antileishmanial, o composto 4-cloro TF-2 no processo de docagem do mesmo a energia de ligação foi de −7,63 kcal mol-1 semelhante ao resultado obtido em nosso trabalho, o autor afirma que esse composto é candidato promissor para o desenvolvimento de agentes antileishmanianos. A 5GO1 desenha papel de relevância na reação de catalise do grupo γ-fosfato, possui também importância fundamental para proliferação de metástase tumoral. Essa enzima também é responsável pela manutenção das células do hospedeiro dando ênfase no benefício do parasito (MISHRA et al., 2017). A L. amazonenses obteve como parâmetros uma constante de inibição de 50,44 µM e energia de ligação de -5,86 kcal mol-1 e 9 interações hidrofóbicas, não gerando nenhuma interação por ponte de hidrogênio. Em estudo de docagem com alvo da L. amazonenses, o composto 4 de fenil-hidrazidas de DE LIMA et al. (2019) obteve uma energia de ligação -4,66 Kcal mol-1 demonstrando atividade contra promastigotas, sendo um potencial para compostos antileishmanial, apesar disso sendo inferior aos -5,86 kcal mol-1 obtidos com o complexo de cadmio.

Parâmetros de docagem molecular com alvos Leishmania


A)Interação em 2D (1LML) B)Estrutura em ribbons C)Superfície de Contato D)Interação em 2D (5GO1) E)Superfície de Contato F)Estrutura em ribbons

Conclusões

Através do estudo in silico desse complexo de cadmio di-l-cloro-bis [cloro (4,7- dimetil-1, 10-fenantrolina) cádmio (II)] com alvos de Leishmania amazonenses e Leishmania major, sendo estes ultimo o melhor resultado de −7,63 kcal mol-1 de energia de ligação e uma constante de inibição 2,5 µM, é possível verificar o potencial para o desenvolvimento de drogas contra esse parasita com base na estrutura do complexo de cadmio.

Agradecimentos

Agradeço aos técnicos da UFMA e a todos membros que trabalham com bioinformática no grupo CIENATEC.

Referências

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