Síntese One-Pot de 1,2,4-Oxadiazol Mediada por Forno de Micro-Ondas na Pós-Graduação na Perspectiva da Química Verde.

ISBN 978-85-85905-25-5

Área

Ensino de Química

Autores

de Freitas Filho, J.R. (DQ/UFRPE) ; Rufino de Freitas, J.C. (CES/UFCG) ; Rufino Freitas, J.J. (UACSA/UFRPE) ; Luiz Moura, A. (DQ/UFRPE) ; Ferreira da Silva, J. (DQ/UFRPE) ; Avelino, R.A. (DQ/UFRPE)

Resumo

Este trabalho descreve uma reação one-pot para a síntese de 1,2,4-oxadiazóis mediada por forno de micro-ondas para uso doméstico, na disciplina de Química dos heterociclicos na Pós-Graduação. Inicialmente foi discutido com os estudantes à química dos oxadiazóis, reações one-pot e química verde através de uma estratégia teórico-expositiva-dialogada. O experimento mostrou‐se potencialmente útil para que os estudantes empregassem a espectroscopia IV, RMN 1H e 13C na elucidação estrutural dos compostos sintetizados, bem como buscou conhecimentos teóricos para sustentar as hipóteses formuladas. Além disso, os estudantes construiram alguns conceitos científicos, tais como, de número de onda, frequência, vibração, estiramento simétrico e não simétrico, deslocamento, multiplicidade, acoplamento.

Palavras chaves

Oxadiazol; Reação One-pot; Experimento

Introdução

Segundo Rogério et al. (2016), a idealidade de uma proposta sintética não é vinculada apenas a bons rendimentos e a pureza do produto final, com o desenvolvimento da química verde, é hoje relacionada também aos fatores ambientais. Atualmente são preferíveis métodos ambientalmente corretos, que não sejam poluentes ou que polua o mínimo possível, permitindo a investigação de rotas sintética menos poluentes, visando utilizar catalisadores não tóxicos solventes e reagentes menos nocivos para o desenvolvimento da química limpa ou Química Verde (KHOSROPOUR et al., 2006). De acordo com o que foi descrito por Wilson et al., (2009), e Hutchings (2007), nos últimos anos, diversos pesquisadores vêm contribuindo significativamente na redução dos riscos associados à produção e utilização de produtos químicos através de rotas e processos de síntese inovadores que possuam claras vantagens sobre as metodologias tradicionais e que também sejam capazes de atingir os mesmos níveis de eficácia, gerando uma menor quantidade de resíduos químicos para posterior tratamento. Tendo em vista a necessidade das reações de síntese se tornarem benignos em relação ao meio ambiente, as reações one-pot têm sido vistas como um dos pontos fundamentais do que seria uma “Síntese ideal”. De acordo com Rocha e colaboradores (2008), as reações one-pot apresentam um número reduzido de etapas, geram menos resíduos (fator ambiental) e tem uma maior eficiência de síntese (fator econômico). Em uma reação one-pot, à medida que os intermediários são formados reagem entre si para formar o produto final de interesse. Com isso tem-se uma redução no número de passos reacionais, consequentemente uma menor quantidade de resíduos gerados no processo, principalmente quando comparados as demais reações lineares (PHUKAN et al, 2010; MISTRY E MAHERIA, 2012). Ao passar dos anos os pesquisadores sentem que ao incluir conceitos da Química Verde (QV) no processo de ensino e da aprendizagem, estes implicam desafios para os professores de todos os níveis de ensino e de todas as áreas do sistema educacional (DICKS, 2015). Em vários trabalhos publicados, os autores discutem o conceito “verde” da Química, voltado para o desenvolvimento de novos processos (FERREIRA et al. 2014), reações de síntese (OLIVEIRA et al. 2014) e experiências pedagógicas (ZANDONAI et al, 2014), mais ampla e global sobre economia sustentável e qualidade de vida. Diante do exposto, a necessidade de incorporar tais conceitos nas aulas práticas é de grande importância e para isso buscamos uma temática interessante para os estudantes, ou seja, a Química dos compostos oxadiazólicos. Sabe-se que os compostos oxadiazólicos podem ser utilizados como temática para o ensino de química, com ênfase na química orgânica, visto que os mesmos possuem diversas atividades, quer seja na química de moléculas biologicamente ativa (PALMER et al., 2006; BEZERRA et al., 2005; YAN et al.; 2006; HUHTINIEMI et al., 2008; KUMAR et al., 2011; VUJASINOVIĆ et al., 2012; PARRA et al.; 2008), quer seja na química de materiais funcionais (PIBIRI et al., 2006; BUSCEMI E COLABORADORES, 2006; PARRA et al., 2006; SHANKEr et al., 2012). Sua importância, química e aplicações possibilitam uma abordagem didática significativa e interessante para o ensino e a aprendizagem do estudante do ensino superior. Ao realizar a síntese de 1,2,4-oxadiazóis, o estudante pode discutir com seus pares diferentes conceitos, tais como, reações one-pot e química verde, dentre outros. 2016, Regueira e colaboradores propuseram uma sequência didática sobre os 1,2,4-oxadiazóis em um laboratório de ensino da graduação. Por outro lado, os 1,2,4-oxadiazóis podem ser preparados por diferentes métodos, dentre eles destaque são dados para a) o aquecimento convencional, b) a irradiação de micro-ondas e c) ultrassom.. De acordo com Coréia e Zuin (2009) as reações químicas realizadas sob a irradiação por micro-ondas contemplam vários dos princípios da química verde e podem vir a trazer uma série de vantagens tanto para a indústria química, quanto para instituições de ensino e pesquisa em química. De acordo com De Souza e Miranda (2011), é possível encontrar diversos exemplos da utilização da irradiação de micro- ondas em quatro diferentes áreas da química orgânica: catálise, heterociclos, produtos naturais e reações sem solvente. Por outro lado, na área de ensino experimental já existem diversos trabalhos que utilizam a irradiação de micro-ondas (TEIXEIRA et al., 2010; KONRATH et al., 2012; CUNHA et al., 2013). Logo, o presente trabalho teve como objetivo descreve uma síntese one-pot de 1,2,4-Oxadiazol Mediada por Forno de Micro-Ondas na Pós-Graduação tendo como foco o conceito reação one-pot e de Química Verde.

Material e métodos

Passo inicial: Local da intervenção didática (aula teórica e experimental) e sujeitos investigados: A intervenção didática foi realizada na disciplina de Química dos heterocíclicos, na Pós-Graduação em Química do Departamento de Química da Universidade Federal Rural de Pernambuco, com nove (09) estudantes, os quais foram divididos em três grupos de três (03) alunos cada: grupo A, grupo B e grupo C e três professores da disciplina. Etapa Pré-experimental: Elaborando o Plano de Ensino da Disciplina Química dos heterocíclicos e Planejando as intervenções didáticas: Na elaboração do plano de ensino e no planejamento das aulas, foi proposto para cada grupo uma atividade experimental, a qual abordava reação one-pot e química verde; e também foi entregue para cada estudante um caderno, para elaboração do portfólio. Etapa da intervenção didática: Ministração das aulas sobre a temática Oxadiazol: Foram ministradas 04 (quatro) aulas de Química dos heterocíclicos, com duração 60 minutos (cada), com conteúdo relacionado aos Oxadiazóis, abordando uma visão geral da temática, relatando informações gerais, referente às propriedades químicas, aplicações e reações, mas especificamente, as reações one-pot. A aula foi registrada no portfólio pelos estudantes. Etapa Experimental: Elaboração do roteiro guia A proposta do trabalho experimental intitulado "Síntese one-pot de 1,2,4- Oxadiazol Mediada por Forno de Micro-Ondas.", foi desenvolvida segundo Figura 1. A partir da proposta sintética de reação foi elaborado um roteiro guia conforme descrito a seguir: Materiais utilizados: Para a execução dos experimentos, para cada grupo de estudantes, foram necessários como vidrarias e utensílios de laboratório: tubo de vidro pequeno, erlenmeyer, espátulas, placa para cromatografia em camada delgada (CCD), cuba de eluição para CCD ou béquer de 100 mL; pinça, lâmpada UV, micro-ondas, balança analítica, pipeta, pisseta. Procedimentos experimentais: Em um tubo de vidro, uma mistura de benzonitrila (0,23 g, 2 mmol), cloridrato de hidroxilamina (0,20 g, 3 mmol), 0,5 mL de etanol, K2CO3 (0,18g) e DMF( (2 gotas) foi levada a forno de micro-ondas e mantida durante 07 min. Após término da reação monitorada por CCD, a mistura reacional foi arrefecida até à temperatura ambiente, depois adicionou-se o éster apropriado (0,19g) e levada a forno de micro-ondas e mantida durante 07 min. Em seguida os produtos obtidos foram purificados por cromatografia em coluna utilizando hexano-acetato de etila (9: 1). Convém destacar que cada grupo utilizou um éster diferente. Etapa pós-experimental: Percurso avaliativo da aplicação da aula experimental: Após a realização do experimento foi solicitado aos estudantes um relatório simplificado do experimento realizado e a construção de portfólio. O objetivo dos relatórios e portfólios foi avaliar o desempenho dos estudantes no decorrer da intervenção proposta.

Resultado e discussão

Na primeira aula os professores fizeram os seguintes questionamentos para os estudantes: "Por que realizar a síntese one-pot de 1,2,4-oxadiazóis mediada por forno de micro-ondas doméstico em laboratório de química orgânica na disciplina de Química dos heterocíclicos?". O que é uma reação one-pot e sua relação com a química verde?. Diante dos questionamentos aplicados aos estudantes e da análise das respostas dadas e registrada no portfólio (instrumento de avaliação) foi possível averiguar algumas considerações dos estudantes no que diz respeito à química dos oxadiazóis e reações one-pot, conforme descrito no quadro 1. Além das contribuições discutidas na presente análise, foram identificados os conceitos: de química limpa, reação em uma etapa e heterocíclico, mas especificamente oxadiazol, que por estarem bem definidos na estrutura cognitiva dos estudantes, foram utilizados como elemento na atividade experimental proposta. Na segunda aula houve uma breve introdução sobre a química dos oxadiazóis. Nesta aula trabalhou-se o conceito, de propriedades física e química, de reações e aplicações dos 1,2,4-Oxadiazóis. Na terceira e quarta aula, foram abordados os conceitos de Química verde e de reação one-pot. Durante o desenvolvimento das aulas, mencionou-se a importância de praticar uma química limpa (verde) e uma reação one-pot utilizando o forno de micro-ondas doméstico. Para auxiliar a explicação, a figura contendo o esquema reacional proposto para síntese foi apresentada aos estudantes (Figura 1). Ao final de cada aula e com a finalidade de reforçar conhecimentos adquiridos foram elaborados portfólios, como estratégia de ensino, que teve como objetivo permitir que os estudantes anotassem sobre a química dos oxadiazóis, reações one-pot e química verde. Diante dos portfólios construídos pelos estudantes foi possível observar que os mesmos, como elemento de avaliação, trouxe uma experiência enriquecedora para as atividades elaboradas, ou seja, ele proporcionou uma abordagem do nível de aprendizagem dos estudantes, suas dificuldades, e a nossa reconstrução do planejamento à medida que líamos cada relato. Para tanto, estabelecemos que os trabalhos feitos pelos estudantes a cada final de aula seriam registrados no portfólio, para que pudéssemos ver as evoluções na aprendizagem de cada estudante, visualizando até que ponto a estratégia utilizada foi eficaz. Conforme Anastasiou e Alves,29 o portfólio tem que ser escrito em apenas um lado da folha de papel, para que a costa do trabalho seja reservada às anotações feitas pelo professor que aplicou a aula. Na quinta aula, que teve duração de quatro hora, aplicou-se à aula prática experimental sobre a síntese one-pot de 1,2,4-oxadiazol mediada por forno de micro-ondas doméstico. De pose do roteiro guia, os estudantes formaram grupos, cada grupo foi constituído por três estudantes e supervisionado por um professor, de modo há facilitar a execução do experimento e a construção significativa dos conceitos envolvidos. Após 12 minutos os estudantes obtiveram o compostos desejados sendo comprovado através de cromatografia em camada delgada (CCD). Ainda nessa aula foi proposto e discutido o mecanismo de obtenção do 1,2,4- oxadiazol. O mecanismo de reação proposto para a formação do 1,2,4-oxadiazol estar representado na Figura 2. Inicialmente, com a remoção do próton ácido da arilamidoxima com base gera uma carga negativa no átomo de oxigênio, e este ataca a carbonilado éster para fornecera I (espécie instável tetraédrica), em seguida o intermediário I perde uma molécula de etanol para fornecer IV II. Posteriormente, o composto IV II é convertido no VI III pela abstração do próton de VI II e quebra da ligação N-H, com o par de elétrons migrando para o átomo de nitrogênio. Ao final da proposta mecanística, o intermediário III é ciclizado para fornecer IV, que sofre eliminação da água por aquecimento para produzir 1,2,4-oxadiazol desejado. Esta proposta mecanística também foi discutidas por Regueira e colaboradores.23 Na sexta aula, com duração de quatro aulas, e de pose dos espectros dos compostos, os estudantes iniciaram a sua analise através de técnicas de infravermelho e ressonância magnética nuclear de hidrogênio e carbono-13. Inicialmente foram analisados os espectros de infravermelho (cada grupo de três estudantes sintetizaram 1,2,4-oxadiazóis diferentes). Os estudantes ao analisar o espectro de Infravermelho detectaram as bandas características dos grupos funcionais presentes nos compostos sintetizados. Em 3033 cm1, foram observados estiramentos referentes às ligações C—H do anel aromático (Figura 3); já na região em 2958-2931 cm-1, observaram também os estiramentos assimétricos de C—H alifáticos. Em 2871 cm-1, foram observados os estiramentos simétricos de C—H alifático. Os estiramentos atribuídos às ligações C=N, característico do anel oxadiazol, foram localizados em 1591 cm-1. De acordo com informações no espectro de RMN 1H do composto, os estudantes concluíram que estão de acordo com a estrutura proposta. Analisando o espectro do composto sintetizado (Figura 4), eles observaram um tripleto referente aos hidrogênios da metila terminal ( em C-5’) da cadeia lateral em δ 0,91 ppm. Os hidrogênios metilênicos, em C-3’ e C-4’, aparecem como um multipleto na região de δ 1,40 ppm. Os hidrogênios em C-2’ aparecem como um sinal na região de δ 1,86 ppm, enquanto que os hidrogênios em C-1’ aparecem como um tripleto em δ 2,92 ppm. Na região compreendida entre δ 7,50-8,20 ppm, os estudantes localizaram os sinais referentes aos hidrogênios aromáticos. Os espectros de carbono -13 também foram analisados (Figura 5). No decorrer da análise dos espectros de infravermelho e de ressonância magnética nuclear hidrogênio e de carbono-13 foram abordados os conceitos de estiramento simétrico e assimétrico, deformação angular, número de onda, deslocamento, multiplicidade, constante de acoplamento, solvente, equivalência química, ambiente químico, blindagem e desblindagem. Durante todas as atividades propostas, os estudantes foram avaliados quanto ao questionamento feito: "Por que experienciar a síntese one-pot de 1,2,4- oxadiazóis mediada por forno de micro-ondas doméstico em laboratório de ensino de Química Orgânica na disciplina de Química dos heterociclos?"; a elaboração de portfólio, questionário aplicado ao final da atividade experimental e seminário temático. No que diz respeito aos portfólios pode- se concluir que os estudantes demonstraram satisfação em realizar a síntese de um composto que é potencialmente ativo e, mais ainda, frisaram que foi bom vivenciar cada etapa de um processo sintético, mas especificamente uma reação one-pot. Eles destacaram também a importância da química verde quando se pensa em sintetizar um composto. Além disso, de acordo com o escrito no portfólio pode-se perceber a evolução dos estudantes, conforme descrito abaixo: Estudante A: Reações one-pot são reações que mesmo tendo diversas etapas, todas se passam dentro do mesmo meio reacional. Estudante B: Nas reações one-pot não há a necessidade de realizar separações de produtos a cada etapa e nem de purificação. Estudante C: Oxadiazóis são heterociclos de cinco membro obtidos a partir apenas de amidoximas, no caso dos 1,2,4-oxadiazóis. Estudante D: Ao realizar uma reação one-pot - conversões realizadas em um único frasco reacional – e duas ou mais reações acontecendo consecutivamente, estamos fazendo uso de um dos princípios da Química Verde. Finalizando, a última aula com duração de duas horas, os nove estudantes foram capazes de relacionar adequadamente os conceitos teóricos e práticos durante a apresentação dos resultados na forma de seminários temáticos, comparando criticamente seus resultados com os demais grupos. Por outro lado, a reação one-pot 1,2,4-oxadiazóis mostrou-se aplicável em laboratório de química orgânica em cursos de pós-graduação.

Síntese one-pot de novos 1,2,4-oxadiazóis mediada por irradiação de micro-ondas.


Questionamentos e contribuições dos estudantes para temática proposta.


Proposta mecanística para a reação dos 1,2,4- oxadiazóis discutidas pelos estudantes


Espectro de IV do 3-fenil-5-pentil-1,2,4-oxadiazol em pastilha de KBr.


Espectro de RMN 1H (300 MHz, CDCl3) do 5- (pentil)-3-(fenil)-1,2,4-oxadiazol.


Espectro de RMN 13C (100 MHz, CDCl3) do 5- (pentil)-3-(fenil)-1,2,4-oxadiazol.

Conclusões

No presente trabalho é descrita uma intervenção pedagógica envolvendo estudantes de pós-graduação em química, na disciplina de Química dos heterocíclicos, a qual foi escolhida as reações one-pot para síntese de 1,2,4-oxadiazóis. Sabe-se que as reações one-pot englobam todas as metodologias sintéticas com duas ou mais transformações sequenciais, quer estas sejam catalíticas ou estequiométricas, e foram realizadas no mesmo tubo de vidro reacional e envolveu um único passo de purificação. A metodologia utilizada consistiu na utilização de algumas estratégias de ensino, tais como, aula teórico-expositiva-dialogada, realização de aula prática, portfólio e seminário, os quais foram determinantes para promover uma maior integração entre a teoria e a prática no que se refere à química dos 1,2,4-oxadiazóis. Por outro lado, não menos importante, após realização do experimento, o mesmo proporcionou a discussão da química de heterociclos, mas especificamente 1,2,4-oxadiazol; de métodos modernos para promover reações químicas, do tipo one-pot empregando forno de micro-ondas e portanto aderente aos princípios da Química Verde, que são temas importantes para a formação de futuro profissionais da área de química. Vale destacar que reações one-pot irradiadas com micro-ondas vêm sendo gradativamente incorporadas em técnicas de laboratórios de ensino de química orgânica na graduação, devido ao fato das reações ocorrerem com uma maior velocidade; favorecer o aprendizado de novas técnicas e, minimizar o tempo de reação e, mais importante, propiciar ao estudante o contato com uma nova metodologia para síntese de compostos orgânicos.

Agradecimentos

Os autores deste trabalho agradecem a todas as agências de fomento que financiaram a nossa pesquisa: CAPES, CNPq e FACEPE pelas bolsas concedidas aos estudantes de Pós-Graduação.

Referências

ANASTASIOU, L.G.C; ALVES, L.P.; (2012). Processos de ensinagem na universidade: pressupostos para as estratégias de trabalhos em aula. 10. ed.,Univille, Joinville/SC, 2012.
BEZERRA, N. M. M.; DE OLIVEIRA, S. P.; SRIVASTAVA, R. M.; DA SILVA, J. R.; Synthesis of 3-aryl-5-decapentyl-1,2,4-oxadiazoles possessing antiinflammatory and antitumor properties. II Farmaco 2005, 60, 955.
BUSCEMI, S.; PACE, A.; PICCIONELLO, A. P. VIVONA, N.; Synthesis of fluorinated first generation starburst molecules containing a triethanolamine core and 1,2,4-oxadiazoles. J. Journal of Fluorine Chemistry 2006, 127, 1601.
CORRÊA, A. G.; ZUIN, V. G.; Química Verde: Fundamentos e Aplicações, 1º Ed.,EdUFSCar: São Carlos, 2009.
CUNHA, S.; DOS SANTOS FILHO, R. F.; RIATTO, V. B.; DOURADO, G. A. A. (2013). Síntese e hidrólise de azalactonas de Erlenmeyer-Plöchl mediadas por radiação micro-ondas em aparelho doméstico e dedicado: experimentos de química orgânica para a GRADUAÇÃO. QUÍMICA NOVA 2013, 36, 190.
DE SOUZA, R. O. M. A.; MIRANDA, L. S. M.; Irradiação de micro-ondas aplicada à síntese orgânica: uma história de sucesso no Brasil. Química Nova 2011, 34, 497.
DICKS, A. P.; Don’t Forget the Workup. Journal of Chemical Education 2015, 92, 405.
FERREIRA, V. F.; DA ROCHA, D. R.; DA SILVA, F. C.; Química Verde, Economia Sustentável e Qualidade de Vida. Revista Virtual de Química 2014, 6, 85.
KONRATH, E.; PIEDADE, M.; EIFLER-LIMA, V. L.; Síntese da fenitoína assistida por micro-ondas: proposta de aula prática para alunos de graduação. Química Nova 2012, 35, 1887.
HUTCHINGS, G. J.; A golden future for green chemistry. Catalysis Today 2007,122, 196.
HUHTINIEMI, T.; SUURONEN, T.; RINNE, V. M.; WITTEKINDT, C.; LAHTELA-KAKONNEN, M.; JARHO, E.; WALLÉN, E. A. A.; SALMINEN, A.; POSO, A.; LEPPÄNEN, J.; Oxadiazole-carbonylaminothioureas as SIRT1 and SIRT2 Inhibitors. Journal of Medicinal Chemistry 2008, 51, 4377.
KUMAR, D.; PATEL, G.; CHAVERS, A. K.; CHANG, K.-H.; SHAH, K.; Synthesis of novel 1,2,4-oxadiazoles and analogues as potential anticancer agents. European Journal of Medicinal Chemistry 2011, 46, 3085.
KHOSROPOUR, A. R.; MOHAMMADPOOR-BALTORK, I.; GHORBANKHANI, H.; Bi(TFA)3 immobilized in [nbpy]FeCl4 : An efficient catalyst system for the one-pot synthesis of 4,6-diarylpyrimidin-2(1H)-ones. Catalysis Communications 2006, 7, 611.
PHUKAN, M.; KALITA, M. K.; BORAH, R.A.; New protocol for Biginelli (or like) reaction under solvent-free grinding method using Fe(NO3)3.9H2O as catalyst. Green Chemistry Letters and Reviews 2010, 3, 329.
MISTRY, S. R.; MAHERIA, K. C.; Synthesis of diarylpyrimidinones (DAPMs) using large pore zeolites. Journal of Molecular Catalysis A 2012, 355, 210.
OLIVEIRA, C. A.; SOUZA, A. C. J.; SANTOS, A. P. B.; SILVA, B. V.; LACHTER, E. R.; PINTO, A. C.; Síntese de Ésteres de Aromas de Frutas: Um Experimento para Cursos de Graduação dentro de um dos Princípios da Química Verde. Revista Virtual de Química 2014, 6, 152.
PALMER, J. T.; RYDZEWSKI, R. M.; MENDONÇA, R. V.; SPERANDIO, D.; SPENCER, J. R.; HIRSCHBEIN, B. L.; LOHMAN, J.; BELTMAN, J.; NGUYEN, M.; LIU, L.; Design and synthesis of selective keto-1,2,4-oxadiazole-based tryptase inhibitors. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 2006, 16, 3434. [CrossRef]
PARRA, M.; HIDALGO, P.; ELGUETA, E. Y.; Synthesis and mesomorphic properties of oxadiazole esters derived from (R)‐2‐octanol, (S)‐2‐n‐octyloxypropanol and (2S,3S)‐2‐chloro‐3‐methylpentanol. Liquid Crystals 2008, 35, 823.
PARRA, M.; HIDALGO, P.; CARRASCO, E.; BARBERA, J.; SILVINO, L.; New 1,2,4-and 1,3,4-oxadiazole materials: synthesis, and mesomorphic and luminescence properties. Liquid Crystals 2006, 33, 875.
REGUEIRA, J. L. L. F.; DE FREITAS, J. J. R.; FREITAS FILHO, J. R.; Preparação de 1,2,4-oxadiazol: sequência didática aplicada em disciplina de síntese orgânica na graduação. Química Nova 2016, 39, 1019.
PIBIRI, I.; PACE, A.; PALUMBO PICCIONELLO, A.; PIERRO, P; BUSCEMI, S.; Synthesis and characterization of a series of alkyl-oxadiazolylpyridinium salts as perspective ionic liquids. Heterocycles 2006, 68, 2653.
ROCHA, D. R.; FERREIRA, V. F.; SANTOS, W. C.; Aspectos da síntese orgânica no desenvolvimento de métodos e de moléculas biologicamente ativas. Revista Processos Químicos 2008, 2, 9.
ROGERIO, K. R.; VITÓRIO, F.; KÜMMERLE, A. E.; GRAEBIN, C. S.; Reações Multicomponentes: Um breve Histórico e a Versatilidade destas Reações na Síntese de Moléculas Bioativas. Revista Virtual de Quimica 2016, 8, 1934.
SHANKER, G.; NAGARAJ, M.; KOCOT, A.; VIJ, J. K.; PREHM, M.; Tschierske, C.;Nematic Phases in 1,2,4-Oxadiazole-Based Bent-Core Liquid Crystals: Is There a Ferroelectric Switching? Advanced Functional Materials 2012, 22, 1671.
TEIXEIRA, E. F.; DOS SANTOS, A. P. B.; BASTOS; R. S.; PINTO. A. C.; KÜMMERLE, A. E.; COELHO, R. R.; O uso de aparelhos de micro-ondas domésticos em aulas experimentais de química orgânica: nitração de salicilaldeído. Química Nova 2010, 33, 1603.
VUJASINOVIĆ, I.; PARAVIĆ-RADIČEVIĆ, A.; MLINARIĆ-MAJERSKI, K.; BRAJŠA, K.; BERTOŠA, B. Synthesis and biological validation of novel pyrazole derivatives with anticancer activity guided by 3D-QSAR analysis. Bioorganic & Medicinal Chemistry 2012, 20, 2101.
WILSON, M. A.; FILZEN, G.; WELMAKER, G. S.; A microwave-assisted, green procedure for the synthesis of N-aryl sulfonyl and N-aryl pyrroles. Tetrahedron Letters 2009,50, 4807.
YAN, L.; HUO, P.; DOHERTY, G.; TOTH, L.; HALE, J. J.; MILLS, S. G.; HAJDU, R.; KEOHANE, C. A.; ROSENBACH, M. J.; MILLIGAN, J. A.; SHEI, G.-J.; CHREBET, G.; BERGSTROM, J.; CARD, D.; QUACKENBUSH, E.; WICKHAM, A.; MANDALA, S. M.; Discovery of 3-arylpropionic acids as potent agonists of sphingosine-1-phosphate receptor-1 (S1P1) with high selectivity against all other known S1P receptor subtypes. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 2006, 16, 3679.
ZANDONAI, D. P.; SAQUETO, K. C.; ABREU, S. C. S. R.; LOPES, A. P.; ZUIN, V. G.; Química Verde e Formação de Profissionais do Campo da Química: Relato de uma Experiência Didática para Além do Laboratório de Ensino. Revista Virtual de Química 2014, 6, 73.