Síntesis del ácido 5-(carboximetilamino)isoftálico, precursor de iluro de azometino para la funcionalización del fullereno C₆₀

Autores

Martínez, A.J. (UNIVERSIDAD NACIONAL DE COLOMBIA) ; Martin, M. (PASANTIA UNIVERSIDAD NACIONAL DE COLOMBIA) ; Duarte, A. (UNIVERSIDAD NACIONAL DE COLOMBIA)

Resumo

El campo de aplicación de los derivados del fullereno C₆₀ es amplio debido a la posibilidad de sintetizar una variedad de moléculas que pueden exhibir propiedades únicas. Para contribuir en la investigación de la síntesis de un nuevo monoaducto de C₆₀, una fulleropirrolidina, a partir de ácido 5- aminoisoftalico (1). Se llevó a cabo la síntesis del: 5-aminoisoftalato de dimetilo (2), 5-(cianometilamino)isoftalato de dimetilo (3), y el ácido 5-(carboximetilamino)isoftalico (4); donde, 4 y 3 son moléculas no reportadas previamente en la literatura. La naturaleza del precursor, y la obtención de los compuestos sintetizados, se verificó mediante las señales en sus espectros FT-IR, RMN ¹H y RMN ¹³C.

Palavras chaves

Fulleropirrolidina; Síntesis de α-aminoacidos; Iluros de azometino

Introdução

Desde el descubrimiento del fullereno C₆₀, y su posterior producción en masa, se ha venido desarrollado una química bastante enriquecida a su alrededor. Una numerosa cantidad de compuestos derivados se han sintetizado por medio de metodologías y reacciones especializadas en fullerenos. Esto ha permitido que la química de los fullerenos se extienda a una gran cantidad de áreas, encontrándose aplicaciones de estos en: fotovoltaica, química de sensores, química farmacéutica, química cosmética, electrónica, química supramolecular, etc (LU et al, p. 32, 2021). Las fulleropirrolidinas son derivados de C₆₀ de gran importancia. Su estructura es la de un anillo de pirrolidina anclado en la superficie del fullereno, específicamente por un enlace [6,6], y que puede estar sustituida en el nitrógeno o en los carbonos adyacentes a este. La obtención de estos derivados de fullereno se da por medio de una reacción de cicloadición 1,3- dipolar de un iluro de azometino sobre el fullereno C₆₀. La obtención de los iluros de azometino suele hacerse a través de la descarboxilación de sales de iminio derivadas de la condensación de α-aminoácidos con aldehídos (YAMADA et al, p. 50, 2021). La facilidad de agregar sustituyentes en tres posiciones diferentes del anillo de pirrolidina, permite alterar la solubilidad, los niveles de energía, las interacciones moleculares, las orientaciones en fase sólida y la energía superficial del derivado (LI et al, p. 4161, 2012), y adecuar el monoaducto para un amplio rango de aplicaciones. El buen desempeño de los de derivados depende de sus características químicas y estructurales, directamente relacionadas con los grupos funcionales que hacen de parte su estructura. En el caso del PCBM ([6,6]fenil-C₆₁-butirato de metilo), un derivado ampliamente investigado, es claro que la presencia del fragmento fenilo (aromático) es necesaria para su buen desempeño en celdas fotovoltaicas (KARAKAWA et al, p. 20889, 2014). Moléculas similares al PCBM, pero con sustituyentes tales como tienilos, furanos, trifenilaminos, dimetilfluorenos, etc; no han mostrado mejora en el desempeño. En el caso del CPTA (ácido [60]fulleropirroldinotricarboxilico), se ha demostrado que la presencia de los grupos carboxilo, altamente hidrofílicos, favorecen el alineamiento de los niveles de energía entre las capas de las celdas fotovoltaicas; esto debido a un mejor contacto e interacción entre las capas que, a su vez, optimiza el transporte de electrones (YANG et al, p. 1903621, 2019). De la misma manera, la presencia de grupos carboxilo o de grupos que contienen nitrógeno, son fundamentales para el diseño de moléculas por auto- ensamble y para la estabilización de estructuras supramoleculares por medio de puentes de hidrogeno o por formación de enlaces covalentes coordinados, en el caso de estructuras con centros metálicos. Un ejemplo claro es el MOF bidimensional ensamblado por Echegoyen y colaboradores (PENG et al, p. 160, 2013), en el que dos pares de grupos fenilpiridino unidos a un átomo de metanofullereno permiten la disponibilidad de los pares electrónicos de los nitrógenos y una geometría adecuada para la estabilidad del MOF. Este trabajo permitió la síntesis de las 3 moléculas mencionadas, 2 , 3, y 4, en el contexto de la obtención de un nuevo derivado del fullereno C₆₀, de tipo fulleropirrolidina, a partir del ácido 5- aminoisoftalico (1), un compuesto cuyos grupos funcionales, hacen previsible que el derivado que se obtenga pueda resultar útil en química supramolecular y fotovoltaica y ser un aporte a la investigación en síntesis de nuevos derivados a partir de precursores inexplorados, que abre la posibilidad al diseño de muchos otros mediante rutas sintéticas similares a la dispuesta en este trabajo.

Material e métodos

Ácido 5-aminoisoftalico (1) El ácido 5-aminoisfotalico es un compuesto solido de color blanco, insoluble en agua y en la mayoría de disolventes orgánicos. Tiene mayor solubilidad en metanol (28,9g/L). Síntesis del 5-aminoisoftalato de dimetilo (2) En un balón, el ácido 5-aminoisoftalico (1) (0.8660 g, 4.8 mmoles) fue disuelto en metanol (30 mL). El balón fue dispuesto en un montaje para reflujo, provisto de plancha de calentamiento, baño de aceite y agitación magnética. Luego se agregó 1 mL de ácido sulfúrico. La mezcla de reacción se mantuvo a 55 °C y con agitación permanente durante 12 horas. Al cabo de este tiempo, se dejó a temperatura ambiente se retiró metanol por destilación en un rotaevaporador hasta obtener una suspensión, luego se agregó agua destilada (20 mL) y se neutralizó a pH=7.0 con carbonato de sodio. Se observa precipitado blanco el cual se resuspendió en la solución, dentro de un embudo de decantación y la suspensión se extrajo con 3 porciones de cloroformo (10 mL). El extracto en cloroformo se lavó con porciones de agua destilada (5 mL), se secó con sulfato de sodio anhidro y finalmente se retiró el disolvente por destilación en rotavapor. Síntesis del 5-(cianometilamino)isoftalato de dimetilo (3) En un balón, fue disuelto el 5-aminoisoftalato de dimetilo (2) (0,305 g, 1.4 mmoles), en THF (5 ml), y luego se agregó bromoacetonitrilo (196 µL, 2,8 mmoles) y DIPEA (480 µL, 2,8 mmoles). El balón se dispuso en un montaje de reflujo como el descrito en la Sección 2.3.2 a 66 °C durante 20 horas. La reacción fue monitoreada por CCD hasta observar el agotamiento de 2. Luego se dejó enfriar a temperatura ambiente, se observa precipitado blanco es filtrado y lavado con 3 veces con THF (5 mL). El disolvente del filtrado es retirado por destilación en rotavapor obtenido un sólido rojo. Luego, se agregan 10 mL de etanol y con ayuda de ultrasonido se disuelve el sólido rojo obteniendo una suspensión de un sólido blanco el cual es filtrado y lavado con 3 porciones de etanol (5 mL). Síntesis del ácido 5-(carboximetilamino)isoftálico (4) En un balón, el dimetil 5-(cianometilamino)isoftalato (3) (0.2714 g, 2.02 mmol) se adicionó en una solución acuosa de NaOH 3M (7 mL) y una solución de H2O2 50% (3 mL) quedando en suspensión. Se dispuso el balón en un montaje de reflujo con un papel humedecido con CuSO₄ (6H2O) para monitorear la generación de NH₃, indicativo del desarrollo de la reacción. Al final de la reacción se obtuvo una solución homogénea amarilla. Esta solución se neutralizó con HCl 4 M, por adición lenta, gota a gota, de la solución, agitación para homogenizar, y monitoreo del pH resultante, cada vez. En el transcurso de esa neutralización precipitó un sólido ligeramente amarillento en el intervalo pH=3.9-4.0. El sólido es separado, secado y lavado con disolventes orgánicos.

Resultado e discussão

La Figura 1 esquematiza la secuencia de reacciones seguida para la obtención de 4; presenta la numeración de los átomos de carbono en la estructura de cada compuesto para facilitar la lectura de la asignación de las señales en los espectros de RMN e IR. Ácido 5-aminoisoftalico (1) La pureza de 1 se verificó por CCD y su identidad, por IR, RMN ¹H (400 MHz, MeOD) δ: 7.95 (s, 1H; H₂), 7.55 (s, 2H; H₄ y H₆). Punto de fusión: 295° (descomposición). Síntesis del 5-aminoisoftalato de dimetilo (2) Se obtuvo un sólido blanco, puro (CCD, acetato de etilo (EtOAc)-éter de petróleo 40-60 (éter de pet.) 1:3; /sílicagel G (SiO₂), Rf: 0.48) con un 92% de rendimiento. FT-IR (KBr), ῡ(cm^-1) = 3459 (νN-H), 3366 (νN-H), 2952 (ν=C-H), 1710 (νC=O), 1245 (ν=C–O). RMN ¹H (400 MHz, MeOD) δ 7.90 (s, 1H, H₂), 7.53 (s, 2H; H₄ y H₆), 3.91 (s, 6H; OCH₃). RMN ¹H (400 MHz, CDCl₃) δ: 8.08 (s, 1H; H₂), 7.54 (s, 2H; H₄ y H₆), 3.94 (s, 7H; OCH₃ + NH solapados). Síntesis del 5-(cianometilamino)isoftalato de dimetilo (3) Se obtiene un sólido puro (CCD, EtOAc-Eter de Pet. 1:3; /SiO₂, Rf: 0.36) con un 61% de rendimiento. FT-IR (KBr), ῡ(cm^-1) = 3381 (νN-H), 2964 (ν =C-H), 2259 (ν-C≡N), 1724 (ν C=O). RMN ¹H (400 MHz, CDCl₃) δ: 8.22 (s, 1H; H₂), 7.59 (s, 2H; H₄ y H₆), 4.30 (t, J ≈ 6.9 Hz, 1H; NH), 4.24 (d, J ≈ 6.2 Hz, 2H; H₉), 3.97 (s, Hz, 6H; OCH₃). RMN ¹³C (100 MHz, CDCl₃) δ: 166.15 (C₇ y C₈), 145.32 (C₅), 131.94 (C₁ y C₃), 122.18 (C₂), 118.36 (C₃ y C₆), 116.19 (C₁₂; CN), 52.49 (C₁₀ y C₁₁; OCH₃), 32.52 (C₉). Síntesis del ácido 5-(carboximetilamino)isoftálico (4) Se obtuvo un sólido ligeramente amarillento. Rendimiento: 80%. RMN ¹H (400 MHz, DMSO) δ 7.73 (s, 1H; H₂), 7.28 (s, 2H; H₄ y H₆), 3.67 (s, 2H; CH₂-α NH, CN). RMN ¹³C (101 MHz, DMSO) δ 173.19 (C₁₀), 168.84 (C₇ y C₈), 148.78 (C₅), 134.19 (C₁ y C₃), 118.47 (C₂), 116.32 (C₆ y C₄), 46.67 (C₉). El compuesto 4 fue caracterizado por medio de espectroscopia RMN ¹³C. Las señales atribuibles a los carbonos de los grupos carboxilo, en 172.19 ppm y 168.84 ppm, y la desaparición de la señal del carbono del nitrilo (116.19 ppm, en RMN ¹³C de 3), comprueban la hidrolisis efectiva de 3 para producir el α-aminoácido 4 (en el espectro RMN ¹³C de 3 aparece una sola señal de carbono de grupos carboxílicos, en 166.15 ppm). La simetría de la estructura de 4, justifica la aparición de solo cuatro señales de carbonos aromáticos químicamente no equivalentes (148,78 ppm, 134,19 ppm, 118.47 ppm, y 116.32 ppm). La señal en 46.67 ppm indica la presencia del grupo metileno del sustituyente carboximetilamino, -NHC₂HCOOH. El espectro RMN ¹H del compuesto 4 se observa en la Figura 2. Se observan dos señales de los protones del anillo aromático en 7.73 ppm y 7.28 ppm, singletes que integran para 1H y 2H respectivamente, estas señales son características del anillo en los compuestos 1, 2, 3 y 4 debido a que la sustitución del anillo no fue alterada. Se observa la ausencia de la señal de los protones de los grupos metoxilo presentes en 3.97 ppm (6H) en el espectro RMN ¹H del éster de dimetilo de 3. En este espectro se observa también la desaparición de la señal de los protones del grupo amino (4.30 ppm, en RMN ¹H de 3) y la aparente ausencia de acoplamiento de la señal del metileno en 3.67 ppm que se presenta como un singlete. Las señales de los protones unidos a nitrógeno, N-H, suelen ser ensanchadas debido al momento cuadrupolar del nitrógeno-14 (I=1) y a otros factores como interacciones con el solvente, la concentración, temperatura, la posibilidad de formar puentes de hidrogeno, etc (JACOBSEN, N., p. 32, 2017). Que no se detecte la señal de NH en el espectro RMN ¹H de 4 puede obedecer a este fenómeno, el cual es similar al debido momento cuadrupolar del oxígeno-17 (I=5/2), que ilustra la ampliación e intensificación de la señal en 6.27 ppm de la Figura 2. Cabe resaltar que la reacción de alquilación de amina (de 2 a 3) evidencia la acción de la base de Hunig, N,N-diisopropiletilamina (DIPEA), que favorece la alquilación selectiva y directa de la amina para la obtención de α- aminoácidos N-sustituidos (después de la hidrolisis). En principio, el hecho de sustituir el uso de DIPEA por el de trietilamina no dio buenos resultados, no se observó reacción; en otros casos suele generar problemas como bajos rendimientos, baja especificidad o la formación de sales de amonio cuaternario (BHATTACHARYYA et al, p. 18223, 2014). Los inconvenientes en el uso de la trietilamina se explican principalmente porque la nucleofilicidad de esta base compite con 2 en el ataque nucleofílico al haluro de alquilo (el bromoacetonitrilo). La N,N-diisopropiletilamina posee la basicidad necesaria y el impedimento estérico apropiado sobre el nitrógeno para sustraer el protón y formar la sal de amonio cuaternario, sin que su nucleofilicidad le permita competir mejor en el ataque nucleofílico mencionado. De esta manera, se halla recomendable esta metodología para la obtención directa de gran variedad de aminoácidos precursores de fulleropirrolidinas N-sustituidas. El compuesto 1 presenta características llamativas que han sido aprovechadas por otros autores. Este compuesto es fluorescente bajo longitudes de onda alrededor de 365nm (ultravioleta) y admite autoensamblaje en MOFs (SHETA et al, p. e4777, 2019). En general, todos los productos de la ruta sintética desarrollada en este también presentan fluorescencia. Por lo tanto, un derivado de fulleropirrolidina sintetizado con este precursor puede llegar a presentar propiedades similares y potenciales aplicaciones en química supramolecular, química de sensores y demás.

Esquema de la ruta de síntesis del ácido 5- (carboximetilamino)isoftalico (4).


Espectro RMN 1H del ácido 5- (carboximetilamino)isoftalico (4). Tomado en DMSO- d6, 99.5%-d con TMS como estándar de referencia interna.

Conclusões

La metodología propuesta para la síntesis del compuesto 4 (Rto. Global 44,9%), precursor para la síntesis de un nuevo derivado de fulleropirrolidina N- sustituido, resulta en la síntesis y caracterización de dos moléculas nuevas que no habían sido reportadas anteriormente: el compuesto 3 y 4. La síntesis del compuesto 3 se hace por medio de la alquilación del grupo amino del compuesto 2, el uso de DIPEA permite una alquilación directa generando un producto de fácil separación y alta pureza. Es recomendable el uso de DIPEA para la síntesis de α- aminoácidos. La posterior hidrolisis de 3 y posterior separación del producto, 4, por medio de la alteración del pH es un método de separación efectivo y simple. Todas las moléculas sintetizadas fueron caracterizadas por medio de espectroscopia IR (1-3), RMN 1H (1-4) y RMN 13C (3-4) y todos presentaron fluorescencia. Se obtiene el compuesto 4, un precursor para la reacción de iluros de azometino sobre C60, por medio de la ruta de síntesis propuesta en este trabajo que permitiría también la síntesis de una gran variedad de nuevos precursores y, consecuentemente, derivados de fulleropirrolidina.

Agradecimentos

Al Prof. Dr. Eliseo Avella Moreno; a la Universidad Nacional de Colombia, Facultad de Ciencias (proyecto No. 45627); y al Departamento Administrativo de Ciencia, Tecnología e Innovación-COLCIENCIAS (proyecto No. 110171249591)

Referências

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