Autores
Capacho, W. (UNIVERSIDAD INDUSTRIAL DE SANTANDER) ; Bermúdez, C. (UNIVERSIDAD INDUSTRIAL DE SANTANDER) ; Romero, A. (UNIVERSIDAD INDUSTRIAL DE SANTANDER)
Resumo
Dada la demanda de nuevos fármacos más selectivos y eficientes, ha surgido el
interés por la hibridación molecular para acceder a compuestos bioactivos doble
propósito con mecanismos de acción diferenciados que afecten a un mismo o
diferentes blancos, o bien reducir el efecto oxidativo de especies como el
oxígeno singlete. Con el objeto de acceder a los híbridos moleculares 2-
(piridinil)quinolina/chalconas, Se empleó como estrategia sintética las
reacciones de Povarov, seguida de una correspondiente aromatización y posterior
condensación de Claisen-Schmidt. Los híbridos moleculares de interés fueron
obtenidos con rendimientos de reacción entre el 60 y 90%. Esta ruta sintética
resulto viable en la obtención de híbridos moleculares con potenciales
propiedades antioxidantes.
Palavras chaves
Hibridación molecular; 2-piridinilquinolinas; chalconas
Introdução
Con el objeto de incrementar el arsenal de moléculas con potencial actividad
farmacológica y llevar a cabo estudios bio-prospectivos en búsqueda de nuevos
fármacos, recientemente, se han venido reportando en la literatura científica un
gran número de trabajos que muestran la obtención de híbridos moleculares,
incluyendo derivados de quinolinas y chalconas (MOHAMED et. Al, 2020). Dicha
hibridación molecular busca en principio unir dos farmacóforos o fragmentos
heterocíclicos con reconocidas propiedades farmacológicas, con el objetivo de
que dicha conjunción genere un nuevo compuesto que contenga una nueva actividad
biológica o bien potencie una actividad o propiedad característica de sus
componentes por separados. A su vez, la estrategia de la hibridación molecular
podría conducir a fármacos doble propósito, los cuales pueden actuar como
farmacóforos diferenciados sin necesariamente interactuar sobre el mismo
objetivo biológico (MOHSIN et al, 2018). Por todo lo mencionado, el enfoque de
esta investigación está dirigido a la síntesis de híbridos moleculares de
interés farmacológico, que sean capaces de modular especies reactivas de oxígeno
(ROS), las cuales pueden ser producidas por efectos secundarios de tratamientos
y síntomas de enfermedades a tratar, donde, entre los ROS de preciado interés,
se encuentra el oxígeno singlete, ya que puede ser producido a partir de otros
radicales libres de oxígeno y se caracteriza por ser de muy alta reactividad,
presentando una facilidad para reaccionar con biomoléculas como lípidos, ácidos
nucleicos y proteínas (DEVAGASAYAM et al, 2002; KLOTS et al, 2003), provocando
mutaciones al código genético, cambios en enzimas o proteínas o generando de
forma descontrolada la activación de procesos apoptóticos mediante distintos
mecanismos de señalización (BIALOSTOZKY et al, 2008). Por tal razón, este
trabajo de investigación va dirigido al desarrollo de nuevos híbridos
moleculares 2-(piridinil)quinolina/chalcona, con el objeto posterior de
establecer su potencial modulador de especies reactivas de oxígeno.
Material e métodos
Todas las reacciones fueron monitoreadas mediante cromatografía en capa fina,
algunos productos obtenidos en las diferentes etapas sintéticas fueron tratados
mediante proceso de extracción líquido-líquido; otros fueron purificados
mediante cromatografía de columna y posteriormente cristalizados si sus
características físicas lo permitieron. La elucidación de los compuestos
obtenidos, tanto precursores como finales, se realizó por medio de las
diferentes técnicas espectroscópicas y espectrométricas, tales como infrarrojo
(IR), espectrometría de masas de electroespray con analizador de trampa iónica
(ESI-IT), resonancia magnética nuclear (RMN) mono y experimentos.
Las reacciones implementadas en los pasos sintéticos en secuencia fueron la
reacción de Povarov para la formación de las distintas tetrahidroquinolinas,
posteriormente se realizó una aromatización mediada por nitrato de amonio cérico
(CAN) o azufre molecular, donde se consiguieron los derivados quinolínicos.
Finalmente, se realizó la síntesis de los correspondientes híbridos moleculares
2-piridinilquinolina/chalcona de interés, mediante una reacción de condensación
de Claisen-Schmidt y con buenos rendimientos de reacción (KOUZNETSOV et al,
2006; SASHIDHARA et al, 2015; DIAZ-URIBE et al, 2020).
Resultado e discussão
En el primer paso de la síntesis propuesta, se realizó el estudio del
catalizador idóneo para llevar a cabo la formación de las tetrahidroquinolinas,
mediante la reacción de Povarov. Se observó que el ácido p-tolueno sulfónico (p-
TsOH) el catalizador más eficientes para acceder a la tetrahidroquinolinas de
interés, además dicho catalizador fue de los pocos catalizadores que no condujo
a la formación de precipitados y emulsiones estables, que dificultan la
extracción del crudo de síntesis y por ende el rendimiento de la reacción.
Después de purificado el derivado 6-acetil-2-(3-piridin-il)-4-(2-oxopirrolidin-
1-il)-1,2,3,4-tetrahidroquinolinico, fue posible recristalizarlo usando una
mezcla n-heptano y acetato de etilo, esto permitió realizar un análisis de
difracción de rayos X de monocristal (Figura 1), con esto se logró comprobar de
manera inequívoca la estructura de la tetrahidroquinolina de interés
sintetizada. El mismo procedimiento empleado para la obtención de la 3-Py-THQ
fue nuevamente realizado para acceder a la correspondiente 6-acetil-2-(4-
piridin-il)-4-(2-oxopirrolidin-1-il)-1,2,3,4-tetrahidroquinolina (4-Py-THQ) con
un buen rendimiento de reacción (52%). Vale anotar que bajo las mismas
condiciones de reacción para las anteriores tetrahidroquinolinas, no ha sido
posible acceder a la correspondiente 6-acetil-2-(2-piridin-il)-4-(2-
oxopirrolidin-1-il)-1,2,3,4-tetrahidroquinolina (2-Py-THQ). Una vez los dos
tetrahidroquinolinas (3-Py-THQ y 4-Py-THQ) fueron debidamente purificadas y
caracterizadas, se procedió con la correspondiente reacción de aromatización.
Dicha reacción fue mediada por azufre (S8) y calor, permitiendo la formación de
los derivados 6-acetil-2-(piridin-il)quinolina de interés, con buenos
rendimientos de reacción cuando se empleaba un exceso de azufre. Finalmente, Se
empleó la reacción de condensación de Claisen-Schmidt para la formación del
correspondiente fragmento chalcona, a partir de la correspondiente 2-
(piridinil)quinolina. Dicha reacción se lleva a cabo en medio alcalino y las
correspondientes híbridos moleculares 2-(piridinil)quinolina/chalcona de interés
fueron obtenidos de forma simple y eficiente como sólidos amarillentos con
propiedades fluorescentes y rendimientos de reacción entre 60 y 90%. La
respectiva caracterización se llevó a cabo mediante las técnicas
espectroscópicas y espectrométricas de rutina, incluyendo FT-IR, EM y RMN.
Ruta de síntesis para acceder a los híbridos 2- (piridinil)quinolina-chalcona.
Difracción de rayos X de monocristal del derivado 6-acetil-2-(3-piridin-il)-4-(2-oxopirrolidin-1- il)-1,2,3,4-tetrahidroquinolina (3-Py-THQ).
Híbridos 2-(piridinil)quinolina/chalcona obtenidos vía la reacción de condensación Claisen-Schmidt.
Conclusões
Fue posible acceder de forma exitosa y caracterizar espectroscópicamente, una
serie de nuevos híbridos moleculares 2-(piridinil)quinolina/chalcona, mediante
una metodología sintética que involucro tres pasos sintéticos, partiendo de
sustratos con estructura relativamente simple y de fácil accesibilidad y
empleando las reacciones de Povarov y la condensación de Claisen-Schmidt. Vale
anotar que los correspondiente híbridos 2-(piridinil)quinolina/chalcona
sintetizados, serán sujeto de posteriores estudios de su potencial como
moduladores de especies reactivas de oxígeno.
Agradecimentos
Los autores quieren agradecer a la Vicerrectoría de Investigación y extensión de
la Universidad Industrial de Santander por su financiación al Semillero de
Investigación CODEIM, código 2778 (2021).
Referências
BIALOSTOZKY, D; RODRÍGUEZ-DIEZ, G; ZAZUETA, C. Detección de apoptosis en enfermedades cardiovasculares mediante las imágenes SPECT de cardiología nuclear. Archivos de Cardiología de México. 78(2):217-228, 2008.
DEVASAGAYAM, T; KAMAT, J. Biological significance of singlet oxygen. Indian Journal of experimental biology. 40:680-692, 2002.
DIAZ-URIBE, C; VALLEJO, W; FLÓREZ, J; TRILLERAS, J; GUTIERREZ, M; RODRIGUEZ-SERRANO, A; SCHOTT, E; ZARATE, X. Furanyl Chalcone Derivatives as Efficient Singlet Oxygen Quenchers. An Experimental and DFT/MRCI Study. Tetrahedron 76(24):131248, 2020
KOUZNETSOV, V; ROMERO, A; SAAVEDRA, L; FIERRO, R. An Efficient Synthesis of New C-2 Aryl Substituted Quinolines Based on Three Component Imino Diels-Alder Reaction. Molecular Diversity 10(1):29–37, 2006.
KLOTZ, L; KRÖNCKE, K; SIES, H. Singlet oxygen-induced signaling effects in mammalian cells. Photochemical & Photobiological Science. 2(2):88-94, 2003.
MOHAMED, M; ABUO-RAHMA, G. Molecular targets and anticancer activity of quinoline–chalcone hybrids: literature review. RSC Advances. 10(52):31139-31155, 2020.
MOHSIN, N; IRFAN, M. Recent approaches for the synthesis of hybrid resveratrol molecules and their biologicalactivities: a review. Journal of the Chilean Chemical Society. 63(3):4135-4149, 2018.
SASHIDHARA, K; SRINIVASA, R; VAIBHAV, M; GOPAL, R; RAVITHEJ, S; NEETU, S; YASHPAL, S; PRIYANKA, S; BHATTA; GAUTAM. “Identification of Quinoline-Chalcone Hybrids as Potential Antiulcer Agents. European Journal of Medicinal Chemistry. 89:638–53, 2015.
