Autores
Caballero, T. (UNIVERSIDAD INDUSTRIAL DE SANTANDER) ; Marin, F. (UNIVERSIDAD INDUSTRIAL DE SANTANDER) ; Romero, A. (UNIVERSIDAD INDUSTRIAL DE SANTANDER)
Resumo
En este trabajo se reporta la síntesis de una serie de nuevos híbridos
tetrahidroquinolina enlazada al núcleo 1,2,3-triazol, este último,
funcionalizado con el fragmento 4-fenilacetamida y el farmacóforo 4-
fenilmorfolina presente en el fármaco Apaxiban®. La metodología empleada
involucro dos pasos sintéticos. Inicialmente, se obtienen las correspondientes
N-propargil tetrahidroquinolinas (2) vía la reacción de Povarov catiónica, para
finalmente acceder a la formación del híbrido tetrahidroquinolina-1,2,3-trazol
(3) a través de una reacción de cicloadición 1,3-dipolar. Dichos híbridos fueron
debidamente caracterizados y sus tiempos de coagulación (PT-HS y APTT)
determinados. La ruta sintética empleada resulto apropiada en la obtención de
híbridos moleculares con potencial anticuagulante.
Palavras chaves
Híbrido molecular; tetrahidroquinolina; 1,2,3-triazol
Introdução
Unas de las patologías que desde siempre han aquejado a la sociedad son todas
aquellas enfermedades del sistema circulatorio, dentro de las cuales se
encuentran problemas asociados a la coagulación, como la trombosis y las
embolias (FATEMEH AND JACKSON, 2011). En la búsqueda de terapias para estas
patológicas, los compuestos heterocíclicos siempre han jugado un rol
preponderante. Muchos fármacos contienen heterociclos con actividad
farmacológica diversa, incluyendo antihipertensivos (Losartán), antivirales
(Riravirina), antitumoral (Carbamato de fluorouracilo), entre otros (JAMPILEK,
2019). La actividad anticoagulante ha tomado una gran importancia, y actualmente
existen algunos medicamentos como el Rivaroxabán y Apixabán que son inhibidores
orales directos del factor Xa de la cascada de coagulación (BOTT-KITSLAAR et
al., 2019). Los 1,2,3-triazoles (MELO et al., 2006) y las tetrahidroquinolinas
(GOLI et al., 2017) son núcleos heterocíclicos con una amplia gama de
actividades biológicas, por lo que en este trabajo tuvo como objetivo la
síntesis y determinación de los tiempos de coagulación de nuevos híbridos
tetrahidroquinolina enlazados al núcleo 1,2,3-triazol, funcionalizado con el
fragmento 4-fenilacetamida y el farmacóforo 4-fenilmorfolina presente en el
fármaco anticoagulante Apaxiban®.
Material e métodos
Los reactivos empleados en la síntesis de los compuestos propuestos fueron
obtenidos a través de los proveedores Merck y Aldrich y fueron utilizados sin
purificaciones previas a su uso. El monitoreo para el control de las reacciones
y la composición de sus mezclas se realizaron por medio de la cromatografía de
capa fina (CCF), para su revelado se empleó una cámara UV-VIS de marca
Spectroline Model CM-10 con luz UV de 254 nm o vapor de yodo. La purificación de
los compuestos se llevó a cabo por medio de cromatografía de columna, utilizando
como soporte sólido gel de sílice de 60 Mesh y como eluyentes mezclas de éter de
petróleo y acetato de etilo en proporciones adecuadas para cada compuesto, los
solventes utilizados fueron destilados y secados previamente a su uso. En cuanto
a las reacciones empleadas en los pasos sintéticos involucrados para la
obtención de los híbridos moleculares tetrahidroquinolina/1,2,3-triazol, fueron
la reacción de Povarov catiónica, de acuerdo con la metodología descrita por
RODRIGUEZ y colaboradores (2016). Una vez las respectivas N-propargyl
tetrahidroquinolinas fueron debidamente purificadas y caracterizadas, se
procedió con la obtención de los híbridos moleculares de interés, empleando una
reacción de cicloadición 1,3-dipolar mediada por Cobre, a partir de aril-azidas
con los fragmentos acilo y morfolina previamente obtenidos, implementando una
modificación de la metodología descrita por ACELAS y colaboradores (2019).
Dichos híbridos moleculares fueron obtenidos con buenos rendimientos de
reacción, luego de la correspondiente purificación por cromatografía en columna.
Por otro lado, la actividad anticoagulante fue determinada por dos métodos,
inicialmente determinando los tiempos de trombina (PT-HS) y protrombina (APTT),
usando el test de la compañía Linear Chemicals, S.L. bajo la línea Cromatest®.
Resultado e discussão
• Síntesis de los compuestos híbridos THQ-1,2,3-triazol.
Como se muestra en el esquema 1, para dar inicio y obtener las diferentes N-
propargil tetrahidroquinolinas (2), fueron sintetizados vía la reacción de
Povarov catiónica, entre las N-propargilanilinas, formaldehido y N-vinil-2-
pirrolidona. Esta reacción fue eficientemente catalizada por tricloruro de indio
(InCl3) a temperatura ambiente y atmósfera abierta, utilizando acetonitrilo como
disolvente. Una vez las correspondientes N-propargyl 1,2,3,4-
tetrahidroquinolinas fueron purificadas y caracterizadas se procedió con la
síntesis de los híbridos tetrahidroquinolina/1,2,3-triazol (3) vía una reacción
de cicloadición 1,3-dipolar. Dicha reacción transcurre de forma fácil y
eficiente cuando se pone a reaccionar la correspondiente N-porpargil
tetrahidroquinolina con los aril-azidas sustituidas con los fragmentos acetamida
y morfolina, previamente sintetizados. La reacción resulta eficientemente
catalizada cuando se emplea como catalizador sulfato de cobre pentahidratado
(CuSO4*5H2O) y ascorbato de sodio, quien actúa como agente reductor de Cu(II) a
Cu(I). La mayoría de los híbridos moleculares fueron obtenidos como aceites
viscosos, con altos rendimientos (55-89%), estos híbridos fueron caracterizados
por las técnicas espectroscópicas IR, resonancia magnética nuclear (RMN) y
espectrometría de masas ESI-MS, con lo que se corrobora las moléculas
sintetizadas.
• Ensayos de tiempos de coagulación.
Una vez los compuestos híbridos fueron purificados y caracterizados, se procedió
con la determinación de sus tiempos de coagulación. Para dicho propósito se
llevaron a cabo las pruebas Tiempo de Protombina de Alta Sensibilidad (PT-HS) y
Tiempo de Tromboplastina Parcial Activada (APTT). Vale resaltar que algunos
compuestos, como es el caso de los híbridos con el fragmento acetamida en el
anillo del 1,2,3-triazol (3g y 3l), mostraron tiempos superiores, aunque
moderados, frente al control en ambas pruebas realizadas. Finalmente, resulta de
interés los resultados del hibrido 3k, el cual muestra un tiempo de coagulación
mayor que el blanco en el ensayo APTT, y un tiempo de coagulación menor que el
blanco en el ensayo PT-HS, indicando que probablemente el compuesto 3k es activo
solo para la ruta intrínseca de la cascada de coagulación.
Síntesis de los híbridos moleculares tetrahidroquinolina/1,2,23-triazol (3).
Híbridos tetrahidroquinolina/1,2,3-triazol (3) sintetizados y resultados de tiempos de coagulación
Conclusões
Los híbridos moleculares tetrahidroquinolina/1,2,3-triazol (3) fueron obtenidos de
forma fácil y eficiente con buenos rendimientos de reacción, a través de una
metodología sintética de dos pasos. En este trabajo fueron sintetizados y
debidamente caracterizados, por las técnicas espectroscópicas convencionales, 12
nuevos híbridos moleculares, a los cuales se les determinaron los tiempos de
coagulación (Tiempo de Protrombina, PT-HS y Tiempo de Tromboplastina Parcial
Activada, APTT). Vale resaltar que varios compuestos mostraron tiempos superiores,
aunque moderados, frente al control en ambas pruebas realizadas. Finalmente,
el hibrido 3k mostró tiempo de coagulación mayor que el blanco en el ensayo APTT,
y un corto tiempo de coagulación en el ensayo PT-HS, indicando que probablemente
que es un compuesto activo solo para la ruta intrínseca de la cascada de
coagulación.
Agradecimentos
Los autores quieren agradecer a la Vicerrectoría de Investigación y extensión de
la Universidad Industrial de Santander por su financiación al proyecto de
investigación código 2818 (2021).
Referências
ACELAS M., KOUZNETSOV V.V., AND ROMERO BOHÓRQUEZ A.R. Facile and highly diastereo and regioselective synthesis of novel octahydroacridine-isoxazole and octahydroacridine-1,2,3-triazole molecular hybrids from citronella essential oil. Molecular Diversity. 23, 183–193, 2019.
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