Autores
Lopes, G.V.C. (INSTITUTO FEDERAL DO RIO DE JANEIRO - SÃO GONÇALO) ; Silva, N.A.A. (UNIVERSIDADE FEDERAL FLUMINENSE) ; Martins, D.L. (UNIVERSIDADE FEDERAL FLUMINENSE)
Resumo
As di-hidropirimidinonas apresentam
diversas atividades biológicas e podem ser
obtidas por reação de Biginelli entre um
aldeído, um β-cetoéster e ureia. Outro
núcleo de interesse na química medicinal é
a pirazolona, um heterociclo de 5 membros
derivado do pirazol. Neste trabalho,
descreve-se o preparo de
di-hidropirimidinona derivada da
pirazolona
por uma rota sintética de duas etapas. A
substância foi caracterizada por 1H-RMN e
espectroscopia na região do IV. Devido ao
potencial biológico das
di-hidropirimidinonas, a perspectiva para
este trabalho é ampliar a série de
subtâncias obtidas.
Palavras chaves
Biginelli; multicomponente; pirazolona
Introdução
Reações multicomponentes permitem atingir,
em uma única operação (one-pot),
diversidade e complexidade molecular a
partir de substratos simples. Essas
reações apresentam algumas vantagens como,
por exemplo: não há necessidade de
isolamento dos intermediários reacionais,
economia de solventes; redução do número
de etapas, dentre outras (MARTÍNEZ et al,
2013). A reação de Biginelli, descoberta
por Pietro Biginelli em 1891, é uma reação
multicomponente que envolve a condensação
de um aldeído, um β-cetoéster e ureia (ou
tioureia), gerando como produto uma
di-hidropirimidinona ou
di-hidropirimidinotiona (DHPM) (Esquema
1A) (BATALHA et al, 2012; DUGUAI et al,
2008).As DHPMs apresentam diversas
atividades biológicas, como bloqueadores
de canais de cálcio, ações antifúngicas,
antibacterianas, antivirais, anti-
inflamatórias, anti-hipertensivas,
anticancerígenas etc (PATIL et al, 2010;
KARAMAT et al, 2010). Sendo assim, esta
classe é um alvo sintético de grande
interesse em química medicinal. Outro
núcleo interessante, devido à vasta
aplicação em química medical, é a
pirazolona, um heterociclo de 5 membros
com dois átomos de nitrogênio adjacentes a
um carbono carbonílico (ZHAO et al, 2020).
Em 1883, Ludwig Knorr descreveu a
condensação do acetoacetato de etila com
fenilhidrazina 2a dando origem à 1-fenil-
3-metil-5-pirazolona 3a utilizando HCl
como catalisador (Esquema 2A) (ASIF et al,
2021). O arcabouço da pirazolona está
presente em diferentes compostos
biologicamente ativos, dentre eles a
edaravona, utilizada no tratamento da
esclerose lateral amiotrófica e no
tratamento do acidente vascular cerebral
(ZHAO et al, 2020). Neste contexto, foram
hibridizados os núcleos pirazolona e
di-hidropirimidinona, através de reações
de Biginelli.
Material e métodos
1-fenil-3-metil-5-pirazolona - Em um balão
de fundo redondo de 25 mL de capacidade,
foram adicionados acetoacetato de etila 1,
fenilhidrazina 2 e diferentes
catalisadores. As reações foram mantidas
em agitação magnética a 130 °C sem adição
de solventes. O produto 3 foi
caracterizado por 1H-RMN, espectroscopia
na região do IV e seu ponto de fusão
capilar não corrigido foi determinado
(122-125°C). Reação de Biginelli - Em um
balão de 25 mL de capacidade, foram
adicionados benzaldeído 4, uréia 5, 1-
fenil-3-metil-5-pirazolona 3,
etanol e HCl concentrado como catalisador.
A reação foi monitorada por cromatografia
em camada delgada (c.c.d.), até que não
fosse mais verificada a presença de
aldeído no meio reacional. O produto foi
obtido como um sólido marrom em 25% de
rendimento.
Resultado e discussão
A 1-fenil-3-metil-5-pirazolona 3 foi
obtida sob diferentes condições de reação
sem emprego de solventes. Nas reações
catalisadas, o consumo total dos reagentes
foi verificado com 45 min de reação,
enquanto nas reações sem catalisador o
tempo necessário ao consumo dos reagentes
foi 90 min (Tabela 1). Os rendimentos
isolados foram baixos (Tabela 1). O uso do
KOAc/HOAc resultou em reações mais limpas
(sem subprodutos) do que o uso do DABCO
(1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano) como
catalisador. Desta maneira, KOAc/HOAc foi
empregado, também, na síntese de 1-(2,4-
dinitrofenil)-3-metil-5-pirazolona 4 (61%
de rendimento).
A pirazolona 3 foi empregada em uma
variação da reação de Biginelli com uréia
5 e benzaldeído 6, gerando a DHPM 7 de
interesse em 25% de rendimento (Esquema
2).
A análise do espectro de 1H-RMN da
substância 7 permitiu identificar um
simpleto em 5,01 ppm que pode ser
atribuído ao H do estereocentro.
Esquema reacional para síntese de dihidropirimidionas
Rota sintética para obtenção da DHPM7
Conclusões
As pirazolonas 3 e 6 foram obtidas em
rendimentos moderados com o emprego de
KOAc/HOAc como catalisador. A DHPM 7 foi
obtida em 25% de rendimento. Como
perspectiva para este trabalho, pretende-
se explorar variações no meio reacional e
diferentes formas de isolamento das DHPMs
com a finalidade de melhorar o rendimento
e a pureza das substâncias obtidas.
Adicionalmente, pretende-se empregar
tiouréia e diferentes aldeídos nas reações
de de Biginelli.
Agradecimentos
PIBIC/CNPq, APQ-1/FAPERJ (E-
26/010.001861/2019), PPGQ-UFF, EDITAL
FOPESQ-2022/PROPPI-UFF.
www.danielamartinsgroup.com.br
Referências
ASIF, M. et. al. Approaches for chemical synthesis and diverse pharmacological significance of pyrazolone deritaves: a review. Journal of the Chilean Chemical Society, v. 66, 5149-5163, 2021.
BATALHA, P. N. Recentes Avanços em Reações Multicomponentes: Uma Perspectiva entre os Anos de 2008 e 2011. Revista Virtual de Química, v. 4, 13-45, 2012.
DUGUAI D. R. et al. Synthesis, characterization and antifungal testing of 3,4-dihydropyrimidin-2(1H)-(thio)ones containing boronic acids and boronate esters. Central European Journal of Chemistry, v. 6, 6, 562-568, 2008.
KARAMAT, A. et al. Metal Acetate Mediated Biginelli One-Pot Synthesis. Journal of the Chinese Chemical Society, v. 57, 1099-1101, 2010.
MARTÍNEZ, J. et al. Green Approach-Multicomponent Production of Boron-Containing Hantzsch and Biginelli Esters. International Journal of Molecular Sciences, v. 14, 2903-2915, 2013.
PATIL, D. R. et al. One Step Synthesis of 6-Amino-5-Cyano-4-Phenyl-2-Mercapto Pyrimidine Using Phosphorus Pentoxide. The Open Catalysis Journal, v. 3, 83-86, 2010.
ZHAO, Z. et al. Pyrazolone structural motif in medicinal chemistry: Retrospect and prospect. European Journal of Medicinal Chemistry, v. 186, 1-25, 2020.
