Desenvolvimento de uma metodologia sintética one-pot para obtenção de derivados 4-oxoquinolino-3-carboxamídicos

Autores

Andrade, J.C.O. (UNIVERSIDADE FEDERAL FLUMINENSE) ; Vale, T.M. (UNIVERSIDADE FEDERAL FLUMINENSE) ; Batalha, P.N. (UNIVERSIDADE FEDERAL FLUMINENSE) ; Cunha, A.C. (UNIVERSIDADE FEDERAL FLUMINENSE) ; Souza, M.C.B.V. (UNIVERSIDADE FEDERAL FLUMINENSE) ; Boechat, F.C.S. (UNIVERSIDADE FEDERAL FLUMINENSE)

Resumo

As 4-oxoquinolino-3-carboxamidas são substâncias orgânicas muito exploradas na área da química medicinal. O grupo funcional carboxamida está presente na estrutura de 25% dos medicamentos produzidos hoje no mundo, corroborando com sua importância no planejamento e desenvolvimento de agentes químicos com diferentes perfis bioativos. Este trabalho possui como objetivo a síntese de derivados 4- oxoquinolino-3-carboxamídicos através da síntese das 4-oxoquinolinas por meio da metodologia de Gould Jacobs partindo-se de diferentes anilinoacrilatos como precursores, e subsequente aminólise do grupo éster, em uma estratégia one- pot.Foram obtidas 15 substâncias com rendimentos de 30-84%. O sucesso da metodologia foi comprovado a partir da economia expressiva de solvente e dos rendimentos globais

Palavras chaves

Quinolonocarboxamidas; One-pot; Síntese

Introdução

As 4-oxoquinolino-3-carboxamidas são substâncias orgânicas, derivadas das 4- oxoquinolinas (SAEED et al, p.968, 2009), amplamente utilizadas na química medicinal (KUMARI et al, p.12290, 2020). O grupamento funcional carboxamida vem sendo amplamente estudado, tornando evidente a sua importância no desenvolvimento de novas substâncias com atividade biológica e fundamentando a sua presença na estrutura de 25% dos medicamentos produzidos (MONTALBETTI et al, p.10827, 2005). Características estruturais e químicas, como rigidez relativa relacionada a ligação C-N, equilíbrio conformacional com alta barreira rotacional relativa e a capacidade de atuar como aceptor e doador de ligações de hidrogênio, o torna um grupo com potencial para interações farmacodinâmicas variadas (HORTA et al, p.12244, 2015). Dessa maneira, a síntese de derivados de importância Químico-Medicinal, contendo este grupo funcional, de forma mais viável e reprodutiva apresenta-se como uma importante estratégia a ser desenvolvida. Diversos métodos de síntese são aplicados para a obtenção das 4-oxoquinolinas, podendo-se citar os métodos de Gould Jacobs, Grohe-Heitzer e Conrad-Limpach. Na metodologia de Gould Jacobs, são utilizados diferentes anilinoacrilatos de etila como precursores de intermediários 3-carbetoxi-4-oxoquinolínico. Posteriormente, a substituição nucleofílica a carbonila do éster permite a obtenção do grupo carboxamida (BANDATMAKURU et al, p.290, 2018). Com isso, o objetivo do trabalho é a obtenção dos derivados em one-pot visando a diminui das etapas sintéticas e do volume de solvente utilizado, em bons rendimentos.

Material e métodos

Em um balão bitubulado de 100 ml adaptado a um condensador de refluxo, foram aquecidos 5 mL de difenil éter a 250 ºC. Em seguida, foram adicionados 0,5 g do anilinoacrilato substituído e, após completa solubilização a reação foi mantida em refluxo e agitação por 30 minutos, quando em seguida adicionou-se as anilinas devidamente substituídas. O andamento da reação foi monitorado por CCF, até que toda a matéria-prima fosse consumida. Ao final da reação, verteu-se a mistura reacional em éter de petróleo, e o produto foi filtrado. Quando necessário, se fez a purificação das substâncias obtidas em etanol. - O produto obtido foi caracterizado através dos métodos físicos de análise.

Resultado e discussão

Para obtenção dos derivados 4-oxoquinolino-3-carboxamídicos, os anilinoacrilatos foram submetidos a uma reação de ciclização termica, a partir da metodologia de Gould Jacobs, visando a obtenção do intermediário 4-oxoquinoliníco (Figura 1). Após a conversão completa ao intermediário, verificado por cromatografia em camada fina (CCF), este foi submetido a uma reação de substituição nucleofílica à carbonila do grupamento éster a partir da introdução das anilinas substituídas no meio reacional em one-pot, sendo empregadas como nucleófilos da reação. Através da metodologia estudada, foram obtidos os derivados 4- oxoquinolinacarboxamidas com rendimentos semelhantes aos rendimentos globais relatados na literatura para estas substâncias. As 4-oxoquinolino-3-carboxamidas também foram caracterizadas por ressonância magnética nuclear (RMN), visando a identificação da substância obtida. Através deste método físico de análise foi comprovado a obtenção da substância 3f pela presença de sinais característicos da substância (Figura 2), como um simpleto em 8,80 ppm, em seu espectro de RMN de ¹H, relativo ao hidrogênio H-2 do núcleo 4-oxoquinolina, e os sinais na região entre 8,20 e 7,80 ppm, relacionados aos demais hidrogênios do núcleo 4-oxoquinolina e aos hidrogênios aromáticos do grupamento carboxamida. Logo, a obtenção dos 15 derivados nesta nova metodologia representa o seu sucesso reacional pela viabilidade, reprodutibilidade e bons rendimentos.

Metodologia one-pot para a síntese dos derivados 4- oxoquinolino-3-carboxamidas


Espectro de RMN de 1H do composto 3f.

Conclusões

Foram obtidos 15 derivados das 4-oxoquinolinacarboxamidas diretamente a partir dos anilinoacrilatos, a partir de duas etapas reacionais em sequência, numa estratégia one-pot. As substâncias foram caracterizadas por métodos físicos de análise e, os rendimentos exibidos apresentaram uma variação de 30-84%. Dessa forma, concluiu-se que a metodologia desenvolvida obteve êxito e apresentou viabilidade e reprodutibilidade por reduzir em aproximadamente 50% o volume de solvente utilizado e manter rendimentos semelhantes aos globais relatados, onde a síntese ocorre através de diversas etapas.

Agradecimentos

CAPES, FAPERJ, CNPq

Referências

BANDATMAKURU, S; ARAVA, V; Novel Synthesis of 1,2-Substituted 4-Quinolones. SynOpen, v. 2, n. 4, p. 285–292, 2018.

BATALHA, P. N; FOREZI, L. da S, M; TOLENTINO, N. M., SAGRILLO, F. S; OLIVEIRA, V. G; SOUZA,M. C. B; BOECHAT, F. da F. S; 4-Oxoquinoline Derivatives as Antivirals: A Ten Years Overview. Current Topics in Medicinal Chemistry, v. 20, n. 3, p. 244–255, 2020.

HORTA, P.; KUS, N.; HENRIQUES, M. S. C; PAIXÃO, J. A; COELHO, L; NOGUEIRA, F; O'NEILL, P. M; FAUSTO, R; CRISTIANO, M. L. S; Quinolone-Hydroxyquinoline Tautomerism in Quinolone 3-Esters. Preserving the 4-Oxoquinoline Structure To Retain Antimalarial Activity. J. Org. Chem. 80, 12244–12257 , 2015.

KUMARI, S.; CARMONA, A. V; TWIWAY, A. K.; TRIPPIER, P. C. Amide Bond Bioisosteres: Strategies, Synthesis, and Successes. Journal of Medicinal Chemistry, v. 63, n. 21, p. 12290–12358, 2020.

MONTALBETTI, C. A. G. N.; FALQUE, V. Amide bond formation and peptide coupling. Tetrahedron v. 61, 10827–10852, 2005.

ARAYNE, S. M.; SULTANA, N.; HAROON, U.; MESAIK, A. M.; ASIF, M. Synthesis and biological evaluations of enoxacin carboxamide derivatives. Arch. Pharm. Res. 32, 967–974, 2009.