Autores
Capacho, W. (UNIVERSIDAD INDUSTRIAL DE SANTANDER) ; Bermúdez, C. (UNIVERSIDAD INDUSTRIAL DE SANTANDER) ; Romero, A. (UNIVERSIDAD INDUSTRIAL DE SANTANDER)
Resumo
En este trabajo se llevó a cabo la síntesis en tres pasos de híbridos
moleculares de la quinolina enlazados a unidades estirilo y chalcona.
Inicialmente, fue
necesario obtener la 6-acetil-2-metilquinolina precursora mediante la reacción
de Doebner-Miller. Una vez la correspondiente quinolina fue purificada y
caracterizada se procedió a la síntesis de los híbridos 2-
esterilquinolina/chalcona mediante una condensación tipo Perkin, seguida de una
condensación Claisen-Schmidt. Los rendimientos de reacción para los híbridos
(3), luego de la correspondiente purificación, estuvieron entre el 40 y el 75%.
De acuerdo con la literatura, los híbridos esterilquinolina-chalcona obtenidos,
son compuestos promisorios como agentes antioxidantes.
Palavras chaves
Hibridación molecular; Estirilquinolina; Chalcona
Introdução
Las especies reactivas de oxígeno (ERO) son un producto normal del metabolismo
celular y están involucrados en importantes funciones biológicas, ya que en
bajas concentraciones actúa como defensa contra infecciones y participa en la
señalización celular y en altas concentraciones puede generar estrés oxidativo,
causando daño tisular (RAJENDRAN et al, 2014). Además, existen varias
enfermedades relacionadas con el estrés oxidativo (EO) como los trastornos
pulmonares (asma, EPOC, neumonía, tuberculosis), las enfermedades
cardiovasculares y neurodegenerativas (WILHELM et al, 2017). En este sentido, se
requiere la construcción de moléculas que disminuyan el EO contribuyendo a la
reducción de ERO. Aquellos híbridos moleculares que contienen en su núcleo la
chalcona han demostrado ser potenciales agentes antioxidantes, debido a que
pueden formar complejos con carencia de electrones, este hecho permite así la
eliminación de los radicales libres como el DPPH o los radicales hidroxilos uno
de los principales causantes de las enfermedades relacionadas con el estrés
oxidativo. Estudios previos mostraron que los derivados quinolínicos multidiana
presentan mejores perspectivas a nivel farmacocinético, son más lipófilos y con
mayor flexibilidad molecular en comparación con otros fármacos selectivos de
menor tamaño, con actividad inhibidora/moduladora de las diferentes enzimas que
participan en la generación intracelular de radicales libres y la liberación de
óxido nítrico (NO) microglial en personas con enfermedad de Alzheimer (SALOMONE
et al, 2012). Por lo tanto, el desarrollo de nuevos híbridos moleculares de la
quinolina asociado a unidades estirilo y chalcona podría ser una alternativa
terapéutica para el tratamiento de enfermedades asociadas al EO.
Material e métodos
Para la síntesis de los híbridos moleculares y todos sus derivados se utilizaron
reactivos de grado analítico, 4-aminoacetofenona, acetaldehído, 4-
metilbenzaldehido, 4-metoxibenzaldehido, 4-nitrobenzaldehido, ácido acético,
ácido clorhídrico, anhídrido acético. Todas las reacciones se monitorearon
empleando cromatografía de capa fina sobre placas de silica gel utilizando como
revelador una lámpara UV. La purificación de los compuestos sintetizados se
realizó utilizando cromatografía en columna y silica gel 60 (0.063-0.200 mm)
Merck como fase estacionaria. Los solventes utilizados para la extracción
liquido-liquido de los productos crudos y la purificación de los compuestos
sintetizados son los siguientes: Acetato de etilo (AcOEt), Diclorometano (DCM),
Metanol (MeOH), Etanol (EtOH), Éter de petróleo, todos de tipo comercial
previamente destilados. Las metodologías desarrolladas constan de tres pasos
sintéticos. Como primer paso, se sintetizó con buen rendimiento de reacción la
6-acetil-2-metilquinolina (1) por medio de la reacción de Doebner-Miller, según
reportes realizados por Denisov et. al. (2016). Una vez obtenida la quinolina
precursora, se procedió con una reacción de condensación tipo Perkin entre la
quinolina y un aldehído para acceder a las respectivas 2-estirilquinolinas (2).
Por último, se procede a la formación de los híbridos moleculares
estirilquinolina-chalcona (3), empleando la reacción de condensación de Claisen-
Schmidt mediada por medio alcalino. Los híbridos moleculares de interés fueron
obtenidos de forma simple y eficiente con buenos rendimientos de reacción
(Esquema 1).
Resultado e discussão
Para la construcción de la quinolina precursora (1), luego de varios intentos
que no mostraron buenos rendimientos de reacción y difícil purificación del
producto deseado, que incluyeron la reacción de Povarov, se optó finalmente por
la reacción de Doebner-Miller ajustando la metodología descrita por DENISOV y
colaboradores (2016). Por lo tanto, la correspondiente 6-acetil-2-
metilquinolina se obtuvo de manera simple y con un rendimiento de reacción del
80%, empleando HCl como catalizador, a partir de la 4-aminoacetofenona,
acetaldehído y ácido acético. Posteriormente, se realizó la síntesis de la
correspondiente 2-estirilquinolina (2) mediante la reacción de condensación tipo
Perkín, Dicha reacción se llevó a cabo ajustando la metodología reportada por
TORRES y colaboradores (2020). En esta oportunidad, se emplearon como sustratos
la 6-acetil-2-metilquinolina y el 4-metoxibenzaldehído, obteniendo el derivado
estirilquinolínico (2) con un rendimiento de reacción del 70 % (Esquema 1). Por
último, la síntesis de los híbridos moleculares estirilquinolina-chalcona (3) de
interés, se llevó a cabo vía la reacción de condensación Claisen-Schmidt, a
partir de la 2-estirilquinolina (2) previamente obtenida y una serie de
aldehídos aromáticos p-sustituidos seleccionados. La reacción es mediada por
medio básico y permiten acceder a los híbridos (3) con rendimientos de reacción
que oscilaron entre el 40-75% (Tabla 1).
Ruta general de síntesis de los híbridos moleculares estirilquinolina-chalcona.
Rendimientos (%) para la síntesis de los híbridos estirilquinolina-chalcona (3).
Conclusões
Se obtuvo de forma exitosa y con buenos rendimientos de reacción un set de nuevos
híbridos moleculares estirilquinolina-chalconas, a través de una metodología
sintética que involucró tres pasos de reacción, empleando la reacción de Doebner-
Miller y las reacciones de condensación de Perkin y Claisen-Schmidt. Dichos
híbridos moleculares de interés, fueron obtenidos con alta pureza y fueron
debidamente caracterizados por las técnicas espectroscópicas y espectrométricas de
rutina, incluyendo FT-IR, EM y RMN. Todos los híbridos finales están siendo
ensayados como agentes antioxidantes.
Agradecimentos
Los autores quieren agradecer a la Vicerrectoría de Investigación y extensión de
la Universidad Industrial de Santander por su financiación al Semillero de
Investigación CODEIM, código 2778 (2021).
Referências
DENISOV, V. Y., GRISHCHENKOVA, T. N., TKACHENKO, T. B., & LUZGAREV, S. V. Reaction of nitroanilines with aldehydes. Refinement of the Doebner–Miller reaction mechanism. Russian Journal of Organic Chemistry, 1797-1803, 2016.
RAJENDRAN P, NANDAKUMAR N, RENGARAJAN T, PALANISWAMI R, GNANADHAS EM, LAKSHMINARASAIAH U, GOPAS J y NISHIGAKI I. Antioxidants and human diseases. Clinica Chimica Acta, 436: 332-347, 2014.
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