Síntesis por multicomponente de nuevos esteres de organoboro, propiedades ópticas, citotoxicidad y estudios de selectividad frente a células tumorales MDA-MBA-231

Autores

Garcia, M. (CONACYT-UNIVERSIDAD AUTÓNOMA DE NUEVO LEÓN, FCQ) ; Herrera, A. (UNIVERSIDAD AUTÓNOMA DEL ESTADO DE QUINTANA ROO) ; Estupiñan, R. (UNIVERSIDAD AUTÓNOMA DE NUEVO LEÓN) ; González, V. (UNIVERSIDAD AUTÓNOMA DE NUEVO LEÓN) ; Cáceres, D. (UNIVERSIDAD AUTÓNOMA DE YUCATÁN) ; Bojorquéz, E. (, EL COLEGIO DE MICHOACÁN) ; Jiménez, R. (CENTRO DE INVESTIGACIÓN EN QUÍMICA APLICADA) ; Chan, R. (UNIVERSIDAD AUTÓNOMA DE NUEVO LEÓN)

Resumo

Dos nuevos ésteres orgánicos de boro nitro-sustituidos derivados del damnacantal fueron sintetizados mediante una reacción de condensación vía multicomponentes con rendimientos cuantitativos en sólo 20 minutos. Las moléculas resultantes se caracterizaron mediante RMN, análisis vibracional, espectroscopia de absorción, fluorescencia molecular y masas de alta resolución. El desplazamiento químico de la señal de 11B de los compuestos 4a y 4b evidenció la formación el enlace de coordinación N-B y el análisis de masas corroboró la presencia del átomo de boro en las estructuras propuestas. El compuesto 4b demostró ser 1.5 veces más potente contra las celulas MDA-MB-231 (IC50 =13 µM) comparado con el damnacantal 1 (IC50 =23 µM) con un bajo índice de selectividad (1.075)

Palavras chaves

Boro; Damnacantal; citotoxicidad

Introdução

El damnacantal, un derivado de antraquinona, presente en las raíces de diversas especies pertenecientes al género Morinda es un metabolito secundario inhibidor y selectivo de la tirosina quinasa p56Ick con una CI50=17 nm (FALTYNEK et al. p.12404, 1995). Además, esta antraquinona ha mostrado actividad específica contra tumores malignos de células T y enfermedades autoinmunes. No obstante, estos importantes hallazgos de actividad antitumoral, la resistencia de las células cancerosas hacia los fármacos evidencia la necesidad de desarrollar agentes anticancerígenos alternativos a los fármacos basados en platino. Recientemente, los materiales conteniendo átomos de boro se han estudiado ampliamente en varios campos de la medicina (BOLT et al. p.2719, 2017), incluida la terapia antimicrobiana (FINK et al. p.213684, 2021) y el diagnóstico y la terapia del cáncer (TURKEZ et al. p105137, 2021). Asimismo, han sido reportados derivados de boro con elevada actividad terapéutica para el tratamiento de onicomicosis (GUPTA et al. p.1145, 2016), mieloma múltiple (RICHARDSON et al. p.1949, 2018), dermatitis atópica (JARNAGIN et al. p.390, 2016) e infecciones bacterianas (BURGOS et al. p.1007, 2018). Considerando lo anterior, en este trabajo describimos el uso de una reacción por multicomponente para la síntesis de dos nuevos ésteres de organoboro nitro-sustituidos fluorescentes basados en damnacantal aislado de las raíces de Morinda Panamensis Seem. Ambos compuestos fueron caracterizados por RMN (1H, 13C y 11B), análisis de absorción vibracional, espectroscopia de fluorescencia, absorción de UV/Vis, y espectrometría de masas de alta resolución. Además, estudiamos la viabilidad celular, así como el índice de selectividad contra las celulas MDA-MB-231.

Material e métodos

Todos los reactivos fueron adquiridos de la casa comercial Aldrich. Los solventes fueron utilizados sin purificación. Los puntos de fusión fueron determinados en un equipo Electrothermal MelTemp. Los espectros de infrarrojo se midieron en un equipo Bruker Tensor 27 FT-IR equipado con un accesorio Pike Miracle™ ATR. Los espectros de masas de alta resolución se adquirieron en un sistema LC/MSD TOF- DART–HRMS de Agilent Technologies con ionización en modo APCI. Los espectros de RMN (1H, 13C y 11B) fueron determinados en cloroformo y metanol deuterado en un equipo Bruker advance DPX 400 utilizando como referencia interna (CH3)4Si para 1H y 13C y BF3⋅OEt2 para 11B. Los espectros de absorción fueron medidos en un equipo Varian Cary 100. Los espectros de excitación y emisión fueron adquiridos en un espectroflorímetro Perkin-Elmer LS 50B. Los rendimentos cuánticos fluorescentes en solución (φ) fueron determinados excitando por debajo del máximo de absorción de acuerdo con un procedimiento análogo reportado en la literatura (WILLIAM et al. p.1067, 1983) y usando sulfato de quinina como referencia interna en ácido sulfúrico 0.1 M (φ=0.54 a 310 nm).

Resultado e discussão

Para obtener los ésteres de boro nitro-sustituidos, dos pasos fueron efectuados, en el primero, la antraquinona 1 fue extraída y aislada de las raíces de Morinda Panamensis Seem seguido de la reacción de condensación vía multicomponente de 1, ácido antranílico 2, y ácido 3-nitro fenil borónico o ácido 4-nitro fenil borónico para obtener las moléculas 4a and 4b (Esquema 1). La formación del enlace de coordinación NB para 4a y 4b fue evidenciado en primera instancia mediante RMN de 11B. El espectro de 11B de 4a y 4b muestran señal de 4.65 a 4.84 ppm ppm, indicative de la presencia de un átomo de boro tetracoordinado (LARA- CERÓN et al. p. 31748, 2020). Los espectro de emisión de ambos compuestos son imágenes al espejo de la parte visible del espectro de absorción, mostrando un máximo alrededor de 400 nm en ambos análogos. Los espectros de excitación para los dos compuestos son idénticos a los espectros de absorción, siendo la principal diferencia los coeficientes de extinción molar. El 4-nitro sustituido muestra un valor ligeramente superior comparado con el análogo sustituido en posición 3, lo cual sugiere que la fuerza del oscilador de la transición electronica podría ser afectado por la posición del grupo nitro sobre el anillo de fenilborónico. En estudios de actividad biológica, la molécula 4b y el damnacantal 1 revelaron un valor de IC50 de 133.3 y 234.5 M, respectivamente. El éster nitro-sustituido 4b demostró ser 1.5 veces más potente contra MDA-MB-231 (CI50 =13 M) comparado con el damnacantal 1 (CI50 =23 nM). Estos resultados sugieren que la formación de los nuevos heterociclos de seis miembros y la adición de grupos aceptores de electrones en la posición para de el anillo de fenileno resulta crucial para el reconocimiento molecular del compuesto (Figura 1).

Ruta de síntesis propuesta para la preparación de los ésteres de organoboro 4a y 4b.


Efecto de inhibición en el crecimiento de damnacantal 1 y los esteres de organoboro 4a y 4b contra las líneas celulares MDA-MB-231 y HEK-293.

Conclusões

En resumen, dos nuevos ésteres de organoboro fluorescentes derivados del damancantal 1, como bloque de construcción biogénico fueron diseñados y sintetizados por una reacción por multicomponente Los experimentos de RMN tales como: NMR 1H,13C,11B, confirmaron la formación de cuatro nuevos enlaces y dos nuevos heterocíclos de seis miembros conteniendo átomos de nitrogeno, oxígeno, y átomos de boro.El compuesto 4b mostró el efecto más grande de inhibición en las celulas (13 M); demostrando que las modificacion structural de esta clase de moleculas puede mejorar la actividad antitumoral.

Agradecimentos

Los autores agradecen al PAICYT-UANL (600-CE-2022; 267-CE-2022) por el financiamiento otorgado. Los autores también agradecen al QFB L.R.A del Laboratorio de Análisis y Diagnóstico del Patrimonio, El Colegio de Michoacán.

Referências

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