Autores
Lopes, F. (UEPG) ; dos Reis, A.C. (UEPG) ; Lima-tenório, M.K. (UEPG) ; Viana, A.G. (UEPG)
Resumo
Para a liberação controlada de fármacos, materiais pH-responsivos têm sido estudados viabilizando a
entrega localizada de fármacos. Para esta finalidade, um hidrogel químico foi sintetizado a partir do
polissacarídeo goma xantana modificado com metacrilato de glicidila, seguido de uma reação de
polimerização radicalar com N`N`-dimetilacrilamida. O material sintetizado apresentou potencial liberação de
fármacos em meio intestinal. O hidrogel de formulação GX4 apresentou potencial uso na liberação controlada
da Vitamina B12 em meio intestinal, já que em pH 1,2, liberou aproximadamente 35% da concentração inicial
em duas horas de ensaio e em pH 6,8, apenas 25% da concentração foi liberada neste intervalo de tempo,
atingindo o equilíbrio em 8 h de ensaio.
Palavras chaves
HIDROGEL; GOMA XANTANA; LIBERAÇÃO CONTROLADA
Introdução
Hidrogéis (HG) são redes tridimensionais poliméricas capazes de absorver água ou fluídos biológicos que
podem ser sintetizados a partir de materiais biocompatíveis, como polissacarídeos, representando
dispositivos de grande apelo para o desenvolvimento de sistemas de liberação controlada de fármacos
(AHMED, 2015; LI et al., 2019). Nestes dispositivos o processo de liberação do fármaco ocorre através de
poros na estrutura da matriz que se expandem durante o intumescimento do HG, devido a entrada de fluídos
(LI et al., 2019; COLOMBO, 1993). De forma a produzir materiais que respondem à estímulos externos, como
a mudança do pH no meio, a presença de grupos funcionais passíveis de ionização reflete no grau de
intumescimento do material em diferentes soluções (AHMED, 2015; MEHRA et al., 2021). Assim, neste
trabalho, afim de se produzir um biomaterial pH-responsivo passível de utilização na liberação intestinal da
vitamina B12 (B12) utilizou-se a goma xantana (GX), um polissacarídeo utilizado na indústria alimentícia, rico
em grupamentos ácido carboxílico e portanto de caráter aniônico (ELELLA et al., 2021; HAJIKHANI et al.,
2019; PATEL et al., 2020).
Material e métodos
Para a síntese dos HGs, a GX foi inicialmente modificada com metacrilato de glicidila, seguindo a metodologia
de REIS et al. 2009. Os HGs foram então sintetizados por uma reação de reticulação via radicalar, utilizando
50,0 mg de GX como agente reticulante e volumes variáveis de N’N’-dimetil-acrilamida (DMA) 99% como
agente espaçador: 0,07 mL (GX1), 0,15 mL (GX2), 0,20 mL (GX3) e 0,25 mL (GX4). Persulfato de potássio foi
utilizado como iniciador da reação, sob a temperatura de 60 ºC. Os HGs assim obtidos foram então secos e
submetidos a ensaios de intumescido em fluído gastrointestinal simulado, produzidos de acordo com a
Farmacopéia Europeia. Para o cálculo de grau de intumescimento (GI), os HGs foram submersos na solução
gastrointestinal simulada e tiveram a sua massa determinada por gravimetria, sendo assim expresso como
gramas de fluído absorvido por grama de HG seco. Desta forma, os HGs que apresentaram comportamento
pH responsivo seguiram para os ensaios de liberação controlada. Para tanto, os HGs foram carregados em
uma solução de 100 g mL-1 de B12, e a liberação do fármaco foi acompanhada em função do tempo por
imersão dos HGs em sistema gástrico simulado (pH 1,2) e sistema intestinal simulado (pH 6,8), ao longo de
10 horas. A quantidade de B12 liberada ao longo de intervalos regulares de tempo foi determinada por
espectrofotometria de absorção molecular na região do UV-Visível no comprimento de onda de 361 nm. Para
as análises estatísticas, foi realizado teste T de Student, bem como a análise ANOVA.
Resultado e discussão
Os HGs de formulação GX3 e GX4 apresentaram melhores resultados de GI em solução gastrointestinal
simulada, absorvendo uma maior massa de fluído, já que os HGs com maior massa de DMA possuem um
maior espaçamento da matriz polimérica, facilitando a entrada do fluído no HG. O mecanismo de
intumescimento apresentado pelos HGs foi determinado utilizando-se a Lei da Potência (PEPPAS &
COLOMBO, 1997) para valores do coeficiente de difusão (n) referentes ao formato cilíndrico (Tabela 1).
O HG denominado GX4 se mostrou promissor para a liberação de B12 já que apresentou comportamento pH-
responsivo. Este HG apresentou uma mudança no mecanismo de intumescimento nos diferentes pHs, sendo
difusão Fickiana em meio gástrico e transporte anômalo em meio intestinal, com uma contribuição da
relaxação macromolecular de 60 % para o mecanismo geral, resultando assim em uma liberação facilitada do
fármaco devido ao afastamento das cadeias poliméricas negativamente carregadas.
No ensaio de liberação controlada, foi obtido o perfil da liberação da B12 (Fig. 1A) e o mecanismo de
liberação segundo a metodologia de Peppas-Sahlin (1989). O mecanismo obteve maior contribuição da
difusão Fickiana nos dois meios, conforme os valores de constante de difusão e relaxação (Fig. 1B), indicando
uma interação entre a B12 e a matriz do HG, dificultando o relaxamento da rede polimérica, prevalecendo a
difusão.
No ensaio de liberação nota-se ainda que em pH 1,2 o equilíbrio ocorreu em 2 horas, com liberação de 35 %
da B12; já em pH 6,8 o equilíbrio ocorreu em 8 horas, com liberação de 50 % da B12. Este perfil indica que,
após a passagem pelo sistema gástrico o HG possui a capacidade de continuar liberando de forma
sustentada a B12, resultando em uma liberação intestinal, local de absorção no organismo.
Conclusões
A síntese dos HGs ocorreu por meio de reação de polimerização radicalar, devido à modificação química da
GX. Os HGs com maior quantidade de DMA apresentaram maiores valores de GI, devido ao maior
espaçamento na matriz polimérica. O GX4 apresentou pH-responsividade em meio gastrointestinal simulado.
O mecanismo de liberação apresentou maior contribuição da difusão Fickiana tanto em pH 1,2 quanto em 6,8,
porém em solução intestinal o HG liberou maior porcentagem da B12 em um maior intervalo de tempo,
resultando em liberação controlada em meio intestinal.
Agradecimentos
À CAPES pela bolsa concedida, ao Programa de Pós-Graduação em Química da UEPG (PPGQ/UEPG), ao
Laboratório Multiusuários da UEPG (CLabMu/UEPG) e aos grupos de pesquisa LEsCaM/UEPG e LEQQA/UEPG.
Referências
AHMED, E. M. Hydrogel: Preparation, characterization, and applications: A review, Journal of Advanced Research, n. 6, p. 105–121, 2015.
ELELLA, M. H. A., GODA, E. S., ALLAH-GAB, M. A., HONG, S. E., PANDIT, B., LEE, S., GAMAL, H., REHMAN, A., YOON, K. R.. Xanthan gum-derived materials for applications in environment and eco-friendly materials: A review, Journal of Environmental Chemical Engineering, 9, 104702, 2021.
HAJIKHANI, M., KHANGHAHI, M.M., SHAHROUSVAND, M., MOHAMMADI- ROVSHANDEH, J., BABAEI, A., KHADEMI, S. M. H.. Intelligent superabsorbents based on a xanthan gum/poly (acrylic acid) semi-interpenetrating polymer network for application in drug delivery systems, International Journal of Biological Macromolecules, n. 139, p. 509– 520, 2019.
LI, C., WANG, J., WANG, Y., GAO, H., WEI, G., HUANG, Y., YU, H., GAN, Y., WANG, Y., MEI, L., CHEN, H., HU, H. ZHANG, Z., JIN, I.. Recent progress in drug delivery, Acta Pharmaceutica Sinica B, 9, 6, 1145-1162, 2019.
MEHRA, S., NISAR, S., CHAUHAN, S., SINGH, G., SINGH, V., RATTAN, S., A dual stimuli responsive natural polymer based superabsorbent hydrogel engineered through a novel cross- linker. Polymer chemistry, v. 12, p. 2404 - 2420, 2021.
PATEL, J., MAJI, B., MOORTHY, N. S. H. N., MAITI, S.. Xanthan gum derivatives: review of synthesis, properties and diverse applications, The Royal Society of Chemistry, 10, p. 27103-27136, 2020.
PEPPAS, N. A., COLOMBO, P.. Analysis of drug release behavior from swellable polymer carriers using the dimensionality index, Journal of Controlled Release, 45, p. 35-40, 1997.
PEPPAS, N. A., SAHLIN, J. J., A simple equation for the description of solute release. III. Coupling of diffusion and relaxation, International Journal of Pharmaceutics, 5,7, 69-172, 1989.
REIS, A. V., FAJARDO, A. R., SCHUQUEL, I. T. A., GUILHERME, M. R., VIDOTTI, G. J., RUBIRA, A. F., MUNIZ, E. C.. Reaction of Glycidyl Methacrilate at the Hydroxyl and Carboxylic Groups of Poly(vinyl alcohol) and Poly(acrylic acid): Is This Reaction Mechanism Still Unclear? Journal of Organic Chemistry, 74, 10, 3750-3757, 2009.
