Autores
Porto, M.V. (UNESP) ; Cosmo de Almeida, A. (UNESP) ; Teófilo Ferreira, L. (UNESP) ; de Paula Costa, G. (UNESP) ; Júnior Caires, F. (UNESP)
Resumo
O desenvolvimento de novas formas sólidas multicomponentes é capaz de melhorar
propriedades físico-químicas de princípios ativos, dentre elas a mistura eutética
pode combinar efeitos terapêuticos quando sintetizado entre dois ou mais fármacos.
O presente trabalho visou a síntese pelas técnicas Líquid-assisted grinding e Neat
gringing, e caracterização por Termogravimetria e Análise Térmica Diferencial
simultâneas, Calorimetria Exploratória Diferencial, Espectroscopia de absorção na
região do Infravermelho e Difração de Raios X pelo método do pó da mistura entre
ácido rosmarínco e nimesulida. A partir dos dados termoanalíticos ficou evidente
uma menor temperatura de fusão nos sistemas, enquanto a sobreposição dos espectros
e padrões de difração, indicam a formação de uma mistura eutética.
Palavras chaves
Ácido rosmarínico; Ácido rosmarínico; Ácido rosmarínico
Introdução
O ácido rosmarínico (RSA) é um éster derivado do ácido cafeico, com ação anti-
inflamatória através da inibição de ciclooxigenase e lipoxigensase, possui
atividade antioxidante, antiviral, antibacteriana, além de efeitos
cardioprotetores e hepatoprotetores (PETERSEN; SIMMONDS, 2003; e YU et.al,
2018). Apesar dos efeitos terapêuticos do RSA, este como a grande parte dos
polifenóis, apresenta baixa solubilidade aquosa (KAUR; KAUR, 2014). A nimesulida
(NMS) é um anti-inflamatório não esteroide,a qual possui baixa solubilidade em
água e alta permeabilidade, classificando na categoria II do Sistema de
Classificação Biofarmacêutica que apesar de ser amplamente utilizada para o
alívio da dor e inflamações crônicas possui um alto grau de hepatotoxicidade
(CATARRO et.al, 2019; NETO et.al, 2018).
Eutéticos ou Misturas eutéticas são formas sólidas cristalinas multicomponentes
constituídas por um fármaco e um coformador, ou outro princípio ativo, que
formam uma mistura cristalina onde ambos os componentes se encontram no estado
cristalino, adotando uma microestrutura lamelar alternada, que ocasiona um
ponto de fusão menor em comparação aos seus precursores (BAZZO; PEZZINI;
STULZER, 2020). Assim como em outras abordagens multicomponentes, os eutéticos
podem promover melhorias nas propriedades físico-químicas dos fármacos e
potenciais fármacos, ou ainda a ação combinada de suas propriedades terapêuticas
(BAZZO; PEZZINI; STULZER, 2020).
Desta forma, o presente trabalho teve como principal objetivo a prospecção e a
caracterização de uma mistura eutética formada entre o RSA e NMS visando a
melhora das suas propriedades físico-químicas e combinação das suas propriedades
terapêuticas.
Material e métodos
A síntese mecanoquímica foi realizada sem adição de solvente (Neat grinding,
NG) e assistido por uma pequena quantidade de etanol (Liquid-assisted grinding,
LAG). As moagens foram realizadas no moinho da Retsch, modelo MM 400, utilizando
jarros e esferas de aço inox, frequência de oscilação de 15 Hz por 30 minutos e
proporção molar 1:1 dos precursores. A caracterização dos compostos foi
realizada por Termogravimetria e Análise Térmica Diferencial simultâneas (TG-
DTA), Calorimetria Exploratória Diferencial (DSC), Espectroscopia de Absorção na
Região do Infravermelho (FTIR) e Difratometria de Raios X do pó (DRXP). As
curvas TG-DTA foram obtidas no equipamento da NETZCH, modelo TG/DTA 1, no
intervalo de temperatura entre 30 – 800 °C, cadinho de alfa-alumina e massa de
amostra de aproximadamente 5 mg. Para as análises de DSC foi utilizado o
equipamento DSC 1 da METTLER TOLEDO com intervalo de temperatura correspondente
à estabilidade térmica observada na curva TG de cada amostra, em cadinho de
alumínio de 40 μL e massa de amostra de aproximadamente 2,5 mg. Ambas as
análises termoanalíticas foram realizadas sob atmosfera de ar sintético com
vazão de 50 mL min-1 e razão de aquecimento de 10 ºC min-1. Os espectros de FTIR
foram obtidos no espectrômetro da Bruker, modelo Vertex 70, através do método de
reflectância total atenuada (ATR) com cristal de diamante, no intervalo de 400
cm-1 a 4000 cm-1, resolução de 4 cm-1 e 32 varreduras por espectro. Os
difratogramas de DRXP foram obtidos no equipamento da RIGAKU, modelo MiniFlex,
utilizando-se tubo de cobre, radiação Cuκα (λ = 1,54056 Å) e ângulos 2θ entre 5°
e 50°, no modo de varredura contínuo, com passo de 0,04° e velocidade de 4° min-
1.
Resultado e discussão
As curvas TG-DTA e DSC dos precursores e misturas eutéticas são apresentadas na
Figura 1. A partir da curva TG é possível observar que o RSA possui
estabilidade até 215 °C e sofre decomposição térmica em duas etapas de perda de
massa sobrepostas, correspondendo a eventos exotérmicos na curva DTA. O evento
endotérmico em 167 °C nas curvas DTA e DSC é atribuído à fusão do composto.
A curva TG da NMS mostra que ela é termicamente estável até 253 °C e sofre
decomposição térmica em duas etapas de perda de massa, correspondendo a eventos
exotérmicos na curva DTA. O evento endotérmico em 150 °C nas curvas DTA e DSC é
atribuído à fusão do composto.
As curvas TG dos sistemas RSA-NMS/NG e LAG mostram que eles são termicamente
estáveis até 225 °C e sofrem decomposição térmica em um processo que corresponde
à combinação das curvas dos compostos puros. As curvas DTA e DSC mostram que
ambas as amostras fundem em 141 °C, temperatura menor que a do RSA e NMS, o que
sugere formação de uma nova forma sólida multicomponente. Na curva DSC, além da
fusão do sistema, pode-se observar um pequeno pico endotérmico em 151 °C,
provavelmente associado a fusão de excesso de um dos precursores utilizados
síntese dos sistemas, o que sugere que a proporção 1:1 não é composição ideal do
sistema multicomponente obtido.
Os espectros de FTIR e os difratogramas de DRXP (Figura 2) dos sistemas RSA-
NMS/NG e LAG são apenas a combinação dos espectros e difratogramas dos
precursores isolados, o que confirma, junto com os dados termoanalíticos, a
formação da mistura eutética (BAZZO; PEZZINI; STULZER, 2020).
Conclusões
A partir dos dados obtidos conclui-se que o método mecanoquímico foi eficiente na
síntese de um sistema multicomponente formado entre o ácido rosmarínico e o
fármaco nimesulida. No entanto, os dados de DSC sugerem que o sistema na proporção
1:1 apresentou um excesso de um dos precursores, sendo necessário a construção de
um diagrama de fases binário para se determinar a proporção ideal da nova fase
sólida multicomponente. As condições de síntese (NG e LAG) não apresentaram
grandes diferenças entre si. Ademais, pelas análises de FTIR e DRXP foi
confirmado a formação de uma mistura eutética.
Agradecimentos
CNPq: Proc. 422893/2021-8 e 317282/2021-2
CNPq: nº de projeto 7004
Referências
BAZZO, G. C.; PEZZINI, B. R.; STULZER, H. K. Eutectic mixtures as an approach to enhance solubility, dissolution rate and oral bioavailability of poorly water-soluble drugs. International Journal of Pharmaceutics, v. 588, p. 119741, 2020.
CATARRO, M.; SERRANO J. L. RAMOS, S. S.; SILVESTRE S.; ALMEIDA P. Nimesulide analogues: From anti-inflammatory to antitumor agents. Journal Bioorganic Chemistry, v. 88, p. 102966, 2019.
KAUR, H.; KAUR, G. A. Critical Appraisal of Solubility Enhancement Techniques of Polyphenols. Journal of Pharmaceutics, v. 2014, p. 1–14, 2014.
NETO, L. M. C.; CORNÉLIO, J. L.; OLIVEIRA, I. N.; MORAIS, C. C.; ROSSETO, R. Estudo da solubilidade da nimesulida na presença de hidróxidos duplos lamelares/ polietilenoglicol, Revista Processos Químicos, v 17, p. 111-113, 2018.
PETERSEN M.; SIMMONDS M. S. J. Molecules of Interest Rosmarinic acid, Journal of Phytochemistry, v. 62, p. 121–125, 2003.
YU Z.; LIU S.; ZHOU, S.; LI H.; YANG, F.; YANG L.; WU Y.; GUO L.; LI G. Virtual target screening reveals rosmarinic acid and salvianolic acid Ainhibiting metallo- and serine-b-lactamases, Journal of Bioorganic & Medicinal Chemistry Letter, v. 28, p. 1037-1042, 2018.
