Validação na Indústria Farmacêutica: desafios e oportunidades no novo marco regulatório

Autores

Souza, M.M.S. (UTFPR) ; Rosso, D. (PRATI-DONADUZZI) ; Rosa, M.F. (UNIOESTE)

Resumo

As atividades de Validação estão inseridas dentro do Sistema de Gestão da Qualidade de todas as Indústrias Farmacêuticas. Desde a publicação da RDC 301, de 22 de agosto de 2019, e suas instruções normativas, ocorreu no sistema da qualidade da indústria importantes incrementos às atividades de validação. Para realização do trabalho foi realizado um levantamento em bases de dados escolhidas pelas autoras, sendo elas,Periódicos Capes, Scielo e Google Acadêmico. Um dos primeiros desafios encontrados na implementação do novo conceito de validação, corresponde a integração com a Fase 1 (Pesquisa e Desenvolvimento), com a Fase 2, além da inclusão da obrigatoriedade da Fase 3 (PDA, 2013), com as novas diretrizes da RDC de Boas Práticas

Palavras chaves

validação de processo; validação de limpeza; qualidade de medicamentos

Introdução

Com o ingresso da Agência Nacional de Vigilância Sanitária (Anvisa) ao Esquema de Cooperação em Inspeção Farmacêutica Indústria Farmacêutica (PIC/S), foi realizada uma harmonização das Boas Práticas de Fabricação (BPF) à comunidade internacional (BRASIL, 2020). Desde a publicação da RDC 301, de 22 de agosto de 2019, e suas instruções normativas, ocorreu no sistema da qualidade da indústria importantes incrementos às atividades de validação. O conceito ciclo de vida, passa a abranger uma nova sistemática de desenvolvimento de produtos e procedimentos de limpeza, de validação dos processos produtivos e de procedimentos de limpeza, bem como para o monitoramento do status desses estudos (BRASIL, 2019). Essencialmente o ciclo de vida corresponde a três distintas fases, que se inicia no desenvolvimento e permeiam toda a existência do produto no mercado. Na Fase 1, ou Desenvolvimento, ocorre a definição do produto ou procedimento de limpeza, do processo produtivo ou receita de limpeza, dos atributos críticos de qualidade e parâmetros críticos do processo (ACQs e PCPs). A Fase 2, ou Validação, corresponde a transição entre desenvolvimento e produção industrial, esta deve demonstrar que os ACQs e PCPs se encontram dentro do especificado e são reprodutíveis. Já a Fase 3, Verificação Continuada de Processo, trata-se do monitoramento dos ACQs e PCPs para demonstrar o estado de controle e deve ser capaz de demonstrar a confiança e estabilidade estatística dos resultados (PIC/S, 2007; FDA, 2011; BRASIL, 2019). O time de validação é envolvido em todas as fases do ciclo de vida e sob seu encargo estão geralmente a Validação do Processo ou de Procedimentos de limpeza (Fase 2, já prevista na legislação anterior) e a Verificação Continuada de Processo ((VCP) Fase 3, incremento da nova legislação) (BRASIL, 2019). Para a condução da Validação de Limpeza, um detalhado processo deve ser elaborado e executado de maneira correta com objetivo de evitar a contaminação dos produtos por substâncias indesejáveis, ou ainda que os medicamentos sofram alterações que possam colocar a vida do consumidor em risco. A limpeza dos equipamentos, ambientes produtivos e utensílios é uma atividade essencial dentro da indústria farmacêutica, por isso a necessidade de ser controlada. O controle definido se fazia por meio dos estudos validações, buscando a segurança para a saúde do paciente, garantia da qualidade do produto e eficácia do tratamento oferecido (ARAÚJO, 2014). O estudo de Validação de Processos tradicional ocorre na grande maioria das vezes antes de se liberar a produção comercial, ou seja, anteriormente à comercialização do medicamento quando esse passa por processo de mudança ou lançamento na empresa. Esse estudo deve ter base científica e número de lotes suficientes para comprovar a segurança e reprodutibilidade do processo em relação às especificações de qualidade (BRASIL, 2019). Pode-se citar alguns exemplos de atributos checados em medicamentos como: Doseamento, Uniformidade de conteúdo, Análises microbiológicas, Peso ou Volume Médio, Dissolução, Dureza, Friabilidade (essas três últimas normalmente para formas farmacêuticas sólidas) (BRASIL, 2010). Dentre as estratégias para se executar o estudo de Validação não existe um único caminho e o ponto comum a ser buscado é a existência de critérios, parâmetros e metodologias que sejam cientificamente justificáveis, reprodutíveis e que demonstram claramente que o procedimento de limpeza produz resultados que estão de acordo com as especificações pré- estabelecidas (BRASIL, 2006). Essas são atividades descritas nas BPF como ponto crítico para a qualidade do produto, a fim de garantir que o produto final chegará ao consumidor final com a qualidade requerida. Além disso, que os processos realizados sejam comprovadamente reprodutíveis, o que requer também um eficiente programa de qualidade e higienização a ser seguido para que todas as possíveis fontes de contaminação e variação não esperada sejam eliminadas no processo produtivo e de limpeza (BRASIL, 2019). Com a vigência da norma de Boas Práticas de Fabricação de Medicamentos o desafio quanto as estratégias, execuções e implementações das atividades de Validação de Processo e de Limpeza se tornou maior devido à grande abrangência dos requisitos e maior rigor requerido. Considerando que a Anvisa orienta para as empresas definirem seus métodos de implementação do novo conceito de validação, tem-se o desafio de desenvolver o mesmo atendendo aos preceitos de qualidade esperados e com embasamento técnico científico suficiente para ser aceito pelo órgão regulador. Os principais desafios e oportunidades envolvendo o período de transição da nova resolução serão abordados no presente trabalho.

Material e métodos

Para realização do trabalho foi realizado um levantamento bibliográfico em bases de dados escolhidas pelas autoras, sendo elas, Periódicos Capes, Scielo e Google Acadêmico. As palavras-chave utilizadas foram entre elas Validação, Validação de Processo, Validação de Limpeza, Qualidade e Qualidade de Medicamentos, Verificação Continuada. Para a data de publicação foi selecionado um critério de 2007 até Fevereiro de 2022, sendo os artigos escritos em inglês e português. Com base no levantamento, bem como no exercício do trabalho nas específicas áreas, foi disposto o que se apresenta no cenário nacional no momento da implementação dos novos conceitos da legislação.

Resultado e discussão

Desafios relacionados à Validação de processos Um dos primeiros desafios encontrados na implementação do novo conceito de validação, corresponde a integração com a Fase 1, com a Fase 2 (PDA, 2013). No novo contexto, a definição dos parâmetros e atributos críticos ocorre na Fase 1, sendo os mesmos documentados e muitos deles testados através de experimentos realizados, muitos deles em escala de bancada. Assim cabe a Fase 2 a identificação de quais desafios ainda serão necessários para comprovar a reprodutibilidade do processo em escala industrial no que tange o atendimento aos atributos de qualidade esperados (PDA, 2013). A escolha de ferramentas da qualidade assertivas e que deem base documentada e técnica o que foi selecionado como desafios necessários para confirmação da qualidade, torna- se além de fundamental, um requisito exigido pela própria legislação. Avaliados e definidos os atributos e parâmetros críticos de qualidade, mantem-se a necessidade de elaboração de planos amostrais robustos e ferramentas estatísticas para que as devidas comprovações de qualidade sejam evidenciadas. Esse plano amostral bem como as ferramentas da qualidade escolhidos nesse momento precisam não somente evidenciar que a qualidade está sendo atendida, mas também nos aspectos relacionados a próxima etapa do ciclo de vida, a Fase 3. A própria agência reguladora, Anvisa, na apresentação inicial da legislação, comenta que precisará ser monitorado em Fase 3 os atributos e parâmetros para os quais não foi possível demonstrar o estado de controle estatístico durante a fase anterior. Nesse contexto a abordagem durante a Fase 2 deve levar em consideração o que ela mesma precisa comprovar (segurança e reprodutibilidade), além da estabilidade estatística que precisará, a depender dos resultados, prosseguir para acompanhamento a longo prazo (BRASIL, 2019). Por último, pode-se destacar a Fase 3 em específico. Após o término da Fase 2, entendidos e selecionados os atributos e parâmetros a serem monitorados, inicia- se o planejamento de execução dessa etapa. As formas de controle e retroalimentação do time validação também orienta-se serem definidas anteriormente a liberação da produção comercial. Isso porque, tanto pode haver uma alteração nos controles de processo até então praticados, bem como a definição de limites controle em Controle de Qualidade de forma a se tornarem indicadores de potenciais desvios que possam representar um alerta para o controle estatístico de processo (ALVES; FELIPE, 2020). Por fim, a definição do número de lotes e as ferramentas estatísticas que irão compor o estudo nessa fase também necessitam ser definidos e, para tanto, deve-se avançar até que se obtenha dados suficientes para estimativas significativas (PARAG, 2018). Validação de limpeza e as perspectivas da atualização das BPF´s Com as novas diretrizes da RDC de Boas Práticas de Fabricação (2019) e Relatório Técnico do PDA (2003) os Procedimentos Operacionais Padrão devem ser desenvolvidos em conjunto com o processo da limpeza, caracterizando a Fase 1. Os procedimentos iniciais a serem validados devem refletir detalhes suficientes para assegurar as consistências do processo. Depois da execução e comprovação da eficiência, os referidos procedimentos operacionais padrão finais devem estar altamente detalhados (por exemplo, tempo, temperatura, concentração e ação de limpeza), garantindo a devida reprodutibilidade (PDA, 2013). Levando em consideração toda a trajetória de evolução dos conceitos de Validação, a abordagem da Fase 1 traz uma nova etapa em relação aos conceitos de validação tradicional. Nessa, espera-se que o desenvolvimento do processo de limpeza seja desenhado de maneira prévia a execução do estudo propriamente dito. Dentro desta atividade, entende-se que um dos desafios para aplicação desta etapa é a de documentar todo o desenvolvimento, fazer todos os ajustes necessários e identificados nessa etapa e posteriormente conseguir reproduzí-lo na Fase 2. Foi e está sendo necessário que as empresas criem procedimentos e estratégias para o desenho da Fase 1, assim como empregabilidade desta às demais fases do ciclo de vida da Validação. Já a Fase 2 com as novas diretrizes de Boas Práticas de Fabricação o procedimento de limpeza deve ser executado por um número previamente ao início do estudo definido, tendo como base uma avaliação de risco. Deve se verificar todas as variáveis que podem impactar na performance do procedimento de limpeza, atendendo aos critérios de aceitação para que o método de limpeza seja considerado validado (BRASIL, 2022). O estudo de Validação de Limpeza trouxe a necessidade da aplicabilidade de ferramentas estatísticas, sendo esta possível apenas quando se trata de métodos analíticos quantitativos os quais ainda não eram a totalidade em várias indústrias nacionais. Além disso, os dados devem ser suficientes para o tratamento estatístico requerido de avaliação de performance e reprodutibilidade do procedimento. A avaliação estatística em si gera, em muitos casos, a necessidade de se aumentar o número de amostras coletadas, com consequente aumento de demandas aos laboratórios analíticos. Essa necessidade vai ao encontro da busca de maior assertividade quando a Fase 2 passa a ser monitorada pela Fase 3, continuando o desafio de reprodutividade destes resultados e permanência do status validado. Avançando para a Fase 3, apesar de ter sido requerida a partir de 2019, ainda existem muitos desafios para o presente e futuro da atividade. Visto que se caracteriza pela etapa que garante o status de validado do procedimento ao longo do tempo de uso dele, ela precisa trazer uma abordagem robusta para tanto. Para a aplicação da Fase 3 o desafio se trata de permanecer com o mesmo comportamento estatístico dos dados obtidos na Fase 2 ou ao menos uma reprodutibilidade mínima. Além disso, a definição da temporalidade amostral (semestral, anual ou bienal) para estudos não se tem definido por legislação, ficando a cargo da estratégia interna de cada empresa a definição. Uma definição errônea pode representar uma detecção tardia de ineficácia do processo, em casos de longo período entre as amostragens realizadas. Uma temporalidade exagerada também pode inviabilizar o exercício analítico dentro da empresa, sendo que ambas situações podem gerar consequências a avaliação e a manutenção do status de validação da empresa. Oportunidades para a indústria farmacêutica sob a ótica do novo conceito de validação Existem muitas oportunidades que podem ser elencadas diante da aplicação do novo conceito de validação. A iniciar, pode-se ressaltar um ganho muito importante para a indústria nacional que correspondente a maior retenção de conhecimento do processo em estudo (PDA, 2013). O departamento de pesquisa e desenvolvimento, agora sob a jurisdição das BPF, necessita documentar todo processo de desenvolvimento, demonstrando desde o início desse processo, as justificativas das escolhas das matérias- primas, fabricantes, parâmetros definidos nos processos (BRASIL, 2019). A redução do risco de medicamentos com problemas de qualidade serem comercializados pode ser um destaque quando selecionadas ferramentas estatísticas apropriadas para o estudo. Ainda, identificação de tendências que indiquem que o processo necessita de intervenção antes mesmo do problema se consolidar é uma vantagem competitiva, que pode reduzir riscos de rejeição de lotes e consequente imagem da empresa (PARAG, 2018). Existe ainda a oportunidade de, com base nas avaliações estatísticas realizadas, se realizar aprimoramento tanto nos processos produtivos, como nos procedimentos de limpeza de modo a otimizar o processo, reduzir tempo de setup, aumentando a eficiência produtiva. Essa sistemática também tende a oportunizar uma maior integração na avaliação do cenário do produto ou processo por diferentes setores.

Conclusões

Após avaliação das Legislações Sanitárias vigentes para as atividades de Validação, entende-se que as mesmas são suficientes para determinar as novas diretrizes de trabalho, porém, as estratégias utilizadas para a execução dos requerimentos não possuem literatura e referencial teórico base suficientes sobre o tema o que por si só pode ser considerado um importante desafio para a harmonização dessas atividades na indústria nacional. Ressalta-se ainda que como na comunidade internacional o conceito já se encontra implementado há mais de 10 anos, existem guias e estudos publicados, ainda que em menor quantidade para a Validação de Limpeza em detrimento a Validação de Processos. Entende-se que com as novas diretrizes do marco regulatório será possível a aplicação do ciclo de vida dos Processos Produtivos e de Limpeza, aumentando a previsibilidade e robustez destes, assim como, diminuindo os riscos de desvios de qualidade do produto acabado em relação a estas variáveis. Nesse cenário cabe ao segmento buscar alternativas, incluindo as academias, para que a implementação supere os importantes desafios que acompanham e tenham ressaltadas as oportunidades que o novo conceito propõe.

Agradecimentos

Ao PPGBio (UTFPR), ao BIOPARK, à industria farmacêutica Prati-Donaduzzi, e à CAPES pelo auxílio finaceiro à MFR.

Referências

ALVES, A. F.; FELIPE, M. P. Life cycle in process validation. Continued Process Verification. Azbil Telstar. 2020. Disponível em: https://www.telstar.com/pt-br/life-cycle-in-process-validation-continued-process-verification/, Acesso em: 20 ago.2022.

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ARAÚJO, E. R. VALIDAÇÃO DE METODOLOGIA ANALÍTICA PARA DETERMINAÇÃO DE RESIDUAL DE DETERGENTE ALCALINO. 2014. 58 F. TRABALHO DE CONCLUSÃO DE CURSO (GRADUAÇÃO EM FARMÁCIA- BIOQUÍMICA) - UNIVERSIDADE ESTADUAL PAULISTA, ARARAQUARA, 2014.

BRASIL. Agência Nacional de Vigilância Sanitária. Guias Relacionados à garantia da Qualidade. Gerência Geral de Inspeção e Controle de Medicamentos e Produtos – GGIMP, 2006

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