Autores
da Silva, E.B. (FC, UNESP - BAURU) ; Ferreira, L.T. (IQ, UNESP - ARARAQUARA) ; Caires, F.J. (FC, UNESP - BAURU)
Resumo
O ciprofloxacino é um antibiótico amplamente utilizado. Diversos esforços têm
sido feitos a fim de melhorar sua baixa solubilidade por meio da síntese de
novas formas sólidas, entre as quais, destacam-se os cocristais, os quais
aprimoram as propriedades físico-químicas dos componentes sem alteração de suas
estruturas químicas. Este trabalho relata a síntese via moagem assistida por
solvente do sistema formado pelo ciprofloxacino e ácido malônico. As
caracterizações via espectroscopia no infravermelho e difração de raios X de pó
do produto formado evidenciaram deslocamentos nas bandas do ácido carboxílico e
na interação N-H da quinolina em relação aos seus percursores, e a obtenção de
um novo padrão de difração, respectivamente.
Palavras chaves
Ciprofloxacino; Mecanoquímica; Cocristal
Introdução
A busca por novas formas sólidas farmacêuticas, que melhorem as propriedades
físico-químicas de insumos farmacêuticos ativos (IFAs) e mantenham suas
estruturas químicas, tem sido alvo de diversas pesquisas e abordagens. A síntese
de amorfos, polimorfos, coamorfos, hidratos, solvatos, sais e cocristais
resultantes da interação entre o IFA e conformadores selecionados tem se
mostrado uma alternativa promissora. A natureza da interação é determinante para
as características do novo sistema, podendo ser sais para IFAs constituídos por
moléculas ionizáveis ou cocristais para aquelas não ionizáveis, por exemplo. Em
particular, nos cocristais, o IFA e o conformador encontram-se ligados por
interações de longa distância, como ligações de hidrogênio ou ligações de Van
der Waals (TORQUETTI et al. p. 1299, 2021).
O ciprofloxacino (CIP) é um IFA pertencente a classe das Fluorquinolonas com
propriedades antibióticas, muito utilizada para o tratamento de infecções
causadas por bactérias gram-positivas e gram-negativas devido a sua capacidade
de interferir na replicação, transcrição e reparação do DNA de suas células.
Entretanto, sua baixa solubilidade e permeabilidade limitam sua
biodisponibilidade.
Baseando-se na quantidade considerável de estudos que relatam formas sólidas
baseadas em CIP, cujo interesse reside no aumento de sua solubilidade e
aprimoramento de outras características físico-químicas a tornando um fármaco
mais atraente, este trabalho teve como objetivo a síntese e caracterização de
cocristais formados pela interação entre o CIP e o ácido malônico (MOA). Espera-
se que os resultados relatados contribuam para estratégias de obtenção de novas
formas sólidas farmacêuticas (ALMEIDA et al, p. 2293, 2020).
Material e métodos
Materiais:
O Ciprofloxacino e Ácido malônico foram obtidos da Sigma Aldrich ambos com
pureza de 98%. Etanol da Synth com pureza ≥ 99%.
Síntese: O cocristal foi sintetizado utilizando o método mecanoquímico
assistido por solvente (Liquid assited grinding - LAG). A mistura do CIP com o
MOA foi preparada usando a estequiometria 1:1 (mol: mol) em um moinho de bolas
Retsch MM 400 mixer Mill, utilizando o solvente etanol, em jarro de inox com 10
mL, em 30 Hz por 30 minutos. A quantidade de solvente foi calculada utilizando η
= 0,25 μL mg-1 como proposto por Friscic et al., p. 419
(2009).
Caracterização:
Espectroscopia no infravermelho com transformada de Fourier (FTIR): Os
espectros de infravermelho do CIP, MOA e (CIP:MOA) foram feitas utilizando o
equipamento espectrômetro Vertex 70, da Bruker, através da técnica de
refletância total atenuada (ATR) com cristal de diamante, no intervalo de a
4000-400 cm-1, resolução de 4 cm-1 e 32 varreduras por espectro.
Difração de raios X do pó (DRXP): Os difratogramas foram obtidos no
difratômetro Siemens DMAX 2000 utilizando-se tubo de cobre, usando uma tensão de
40 kV, com uma corrente de 20 mA, Cu κα, λ=1,5406 Å.
Resultado e discussão
A Figura 1 exibe os espectros de infravermelho do CIP, MOA e do CIP:MOA.
O CIP possui bandas em 1728 cm-1 referentes ao estiramento C=O dos
grupos ácido carboxílico, em 1613 cm-1 referente a vibração da
ligação N-H do grupo quinolina, em 1283 cm-1 associada a deformação
angular do grupo hidroxila, assim com os relatados por SAHOO et al, p.167
(2011). A ausência de bandas na região de 3500-3450 cm-1 do grupo
hidroxila e a presença do grupo amina na região de 3443 cm-1
demonstram que o CIP está na forma zwitteriônica.
O espectro de infravermelho do MOA apresenta bandas em 1695 cm-1
associada ao estiramento da ligação C=O do ácido carboxílico, e na região entre
2400-3400 cm-1 devido as deformações na ligação O-H, tal como
relatado por WICAKSONO et al, p.165 (2017). Para o CIP:MOA verifica-se
deslocamentos nas bandas referentes ao grupo ácido carboxílico (C=O) do MOA de
1695 cm-1 para 1724 cm-1 e a banda do CIP de 1613 cm-1
para 1627 cm-1 associada a deformação da ligação N-H na quinolina
(SOLOMONS, p.89, 2018), indicando a presença de interações entre o CIP e o MOA.
A mudança no padrão de difração exibido pelo sistema CIP:MOA em comparação com
aqueles mostrados para a CIP e MOA (Figura 2), demonstram a formação de
uma nova estrutura cristalina, um cocristal, cujo os principais picos de
difração ocorrem em 9,12°, 11,24°, 16,04°, 19,44°.
Conclusões
Observou-se que a método mecanoquímico foi eficiente na síntese do cocristal
CIP:MOA. As análises de FTIR apontaram que o cocristal apresenta o deslocamento do
grupo ácido carboxílico, proveniente do MOA, e da quinolina advinda do CIP,
indicando interação entre esses grupos. Enquanto, a análise de DRXP do CIP:MOA
mostrou um padrão difração diferente daqueles observados para seus percursores.
Confirmando a formação de um cocristal. É esperado que os resultados relatados
contribuam para estratégias de obtenção de novas formas sólidas
Agradecimentos
Agradecemos pelo apoio financeiro a FAPESP (CEPID/CDMF 2013/07296-2; 18/24378-6;
024/2012), CAPES (88887.373555) e ao CNPq (422893/2021-8 e 317282/2021).
Referências
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