Avaliação in silico de organocatalisadores quirais para síntese de (S)-2-aril-2,3-diidro-4(1H)-quinolonas

Autores

Rocha, P.L. (UNIVERSIDADE FEDERAL FLUMINENSE) ; Júnior, F.M.S. (UNIVERSIDADE FEDERAL FLUMINENSE) ; Sérgio, P. (UNIVERSIDADE FEDERAL FLUMINENSE) ; Fiorot, R.G. (UNIVERSIDADE FEDERAL FLUMINENSE)

Resumo

2-Aril-2,3-diidro-4(1H)-quinolonas são compostos sintéticos de importante aplicação antitumoral. Apesar de prontamente sintetizados como mistura racêmica através da reação one-pot de 2-aminoacetofenona com vários aldeídos aromáticos, a atividade antitumoral até vinte vezes maior dos isômeros S da classe de compostos os torna um objeto de interesse da síntese assimétrica. No presente trabalho, realizou-se a avaliação in silico de um rol de oito catalisadores quirais baseados em catalisadores de MacMillan através de cálculos de mecânica quântica. Apresentou-se dois modelos estereopreditivos, assim como o estudo sistêmico da importância de interações não-covalentes e da trajetória de Bürgi- Dunitz para a origem da enantiosseletividade na reação.

Palavras chaves

imidazolidinonas; dft; mannich intramolecular

Introdução

2-Aril-2,3-diidro-4(1H)-quinolonas são compostos sintéticos análogos às flavanonas e importantes no desenvolvimento de fármacos devido às suas propriedades antitumorais. A síntese assimétrica desses compostos é objeto de interesse da comunidade científica, uma vez que os enantiômeros S são até 20 vezes mais potentes na capacidade de inibição da polimerização tubulina em relação à sua mistura racêmica (PINHEIRO et al, p. 400-406, 2017) Entretanto, a síntese one-pot mediante reação da 2-aminoacetofenona (1) e benzaldeído (2) gerando 2-aril-2,3-diidro-4(1H)-quinolonas (3a-b) notavelmente gera um racemato — o que torna desejável o desenvolvimento de um organocatalisador quiral como solução mais verde e econômica para a obtenção da classe de compostos (BHEEMANAPALI et al, p. 1741-1750, 2012). Entre os avanços recentes na área, destaca-se o desenvolvimento bem-sucedido de Wang e colaboradores de um organocatalisador quiral aromático para a produção do enantiômero R das 2-aril-2,3-diidro-4(1H)- quinolonas em alto rendimento e pureza óptica, além da análise de espectroscopia RMN da mistura reacional — que revelou a formação de um intermediário imina no percurso da reação, em acordo com a proposta de que a reação de 1 e 2 sob controle cinético consistiria numa reação de Mannich intramolecular assimétrica (WANG et al, p. 25375-25378, 2016). Motivados pelo sucesso de Wang e colaboradores, o presente trabalho realizou a avaliação in silico de oito organocatalisadores quirais baseados em imidazolinonas catalisadores de Macmillan. Realizou-se para isso cálculos de mecânica quântica empregando teoria do funcional de densidade (DFT). Estimou-se o excesso enantiomérico para cada catalisador a partir da modelagem dos estados de transição previstos para a etapa decisória da estereoquímica dos produtos da reação de Mannich intramolecular.

Material e métodos

Sob controle cinético, estima-se o excesso enantiomérico a partir da diferença entre as energias de ativação entre os estados de transição levando a cada um dos produtos. Entretanto, dado que um mesmo precursor pode levar a dois produtos óticos distintos num caminho de reação diastereoisomérico, determina-se a diferença entre as energias de ativação como puramente a diferença entre as energias livres de Gibbs a temperatura constante dos estados de transição (TS) menos energéticos levando a cada um dos produtos óticos possíveis. Devido ao grande número de geometrias avaliadas para cada sistema, utilizou-se uma comum abordagem de correção da energia eletrônica (GOODMAN, M. J.; SIMÓN, L., p. 689-700, 2018). Para estimar a diferença entre as energias de ativação realizou-se uma abordagem , empregando cálculos de teoria do funcional de densidade (DFT) no nível de teoria B3LYP/6-31G(d) para a otimização das geometrias de TS e caracterização via cálculo de frequência vibracional e, para melhor caracterização da energia eletrônica das geometrias dos TSs, realizou-se o cálculo de single point no nível de teoria M06-2X/6-311+G(d,p) e somou-se ela à correção térmica à energia livre de Gibbs obtido via cálculo de frequência no nível de teoria B3LYP/6-31G(d). Todos os cálculos foram realizados no pacote Gaussian09.

Resultado e discussão

Dada a ausência de unidade ácida acessível no rol de catalisadores propostos, dois mecanismos foram estudados. No primeiro, ocorreria a formação de um intermediário íon imínio precedendo a formação da ligação C—C na etapa decisiva da estereoquímica dos produtos. No segundo, não há ativação da imina no ciclo catalítico. Para o modelo prevendo a formação de um intermediário íon imínio, sugere-se que a ativação da carbonila pelo catalizador precedendo a formação do intermediário enamina liberaria prótons na mistura reacional — que uma vez removidos pelo solvente, poderiam protonar a imina. Assumindo o intermediário imínio como precursor, observou-se uma importante contribuição de interações aromáticas NH-pi e CH-pi entre o imínio na estabilização das geometrias de TS Pro-S e Pro-R menos energéticas. Semelhantemente a trabalho prévios onde interações aromáticas se mostraram decisivas para o controle da enantioseletividade (KRENSKE, H. E, p. 5226-5232, 2013) verificou-se que substituir o grupamento fenila aromático do catalisador por uma variedade de grupamentos que desfavorecem ou inibem as interações NH-pi e CH-pi entre o imínio e a unidade aromática do catalisador de fato levaram a uma redução da performance esperada do catalisador traduzida por menor ee% a favor do desejado produto S. Concomitantemente, a substituição do grupamento fenila aromático por outro benzila levou a geometrias mais estericamente impeditivas para a estabilização da formação da ligação C-C através da face Si (Pro-S) por interações aromáticas do tipo NH-pi, observadas como decisivas para o controle da enantiosseletividade no sistema e também em bom acordo com a literatura para sistemas semelhantes. (KRENSKE, H. E.; HOUK, K.N., p. 979-989, 2013). Já para o mecanismo tomando o intermediário imina como precursor da etapa decisória da estereoquímica dos produtos, observou-se geometrias de TS menos energéticas como aquelas contendo ângulos mais largos de Burgi-Dunitz e por isso menores distâncias C-C nos estados de transição da etapa decisória da estereoquímica dos produtos, além de ausência de interações de interações aromáticas nestas. Sugeriu-se então que o controle da enantiosseletividade no modelo estereopreditivo se daria em maior caráter através da minimização da repulsão estérea entre o catalisador e o restante da molécula catalisada. De fato, assumindo-se a imina como intermediário, obteve-se um razoável fator de correlação linear (R² = 0.75), em bom acordo com o esperado pela literatura para a reação de Mannich catalisada por L-prolina. (SURESH, H.C.; AJITHA, J. M., p. 1962-1970, 2011). Ambos os modelos estereopreditivos estão descritos na Fig. 1. Apesar do controle da enantiosseletividade ter origens distintas em ambos os modelos estereopreditivos, estimou-se performance similar (97% ee) para os catalisadores de melhor performance P₁ e P₂ assumindo tanto o íon imínio como a imina como precursores. Registrou-se o rol de catalisadores estudados e a performance esperada na Tabela 1.

Rol de catalisadores avaliados e modelos estereopreditivos dos estados de transição para a etapa decisória da estereoquímica dos produtos


Relação de catalisadores e performance esperada assumindo intermediário íon imínio

Conclusões

O rol de catalisadores testados se mostrou promissor e os modelos estereopreditivos propostos oferecem uma plataforma mais rápida para a avaliação in silico da reação de 2-aminoacetofenona e benzaldeído para uma maior variedade de aldeídos aromáticos de interesse farmacológico.

Agradecimentos

Capes, Faperj e CNPq.

Referências

BHEEMANAPALI, L. N.; KAUR, A.; SANGEETA, R.; JAVALI, N. M. Synthesis, evaluation of 6,8-dibromo-2-aryl-2,3-dihydroquinolin-4(1H)-ones in MCF-7 (breast cancer) cell lines and their docking studies. Medical Chemical Research, no. 72, 1741-1750, 2012.

GOODMAN, M. J.; SIMÓN, L. How reliable are DFT transition structures? Comparison of GGA, hybrid-meta-GGA and meta-GG funcionals. Organic Biomolecular Chemistry, no. 9, 689-700, 2018.

KRENSKE, H. E.; HOUK, K. N. Aromatic interactions as control elements in stereoselective organic reactions. Accounts of chemical research, no. 4, 979-989, 2013.

KRENSKE, H. E.; Aromatic interactions as control elements in stereoselective organic reactions. Organic biomolecular chemistry, no. 4, 5226-5232, 2013.

PINHEIRO, S.; MURI, E. M. F.; OLIVEIRA, R. P. R. F; DIAS, L. R. S.; GRECO S. J. Asymmetric catalysis in the synthesis of azaflavanones. Mini Reviews in Organic Chemistry, no. 5, 400-4006, 2017.

SURESH, H.C.; AJITHA, J.M. Role of stereoelectronic features of imine and enamine in (S)-proline catalyzed Mannich reaction of acetaldehyde: an in silico study. Journal of Computational Chemistry, no. 9, 1962-1970, 2011.

WANG, Y. Q.; PAN, G. F.; SU, L.; ZHANG, Y. L.; GUO, S. H. Organocatalytic one-pot asymmetric synthesis of 2-aryl-2,3-dihydro-4-quinolones. Royal Society of Chemistry Advances Advances, no. 6, 25375-25378, 2016.